摘要
Cho及其同事的研究结果表明,慢性咳嗽涉及诱发咳嗽的外周驱动水平和参与抑制咳嗽的中枢机制之间的不平衡http://ow.ly/tU1w30o9vBT
许多医生同意慢性咳嗽很难控制,对一些病人来说,疾病调整疗法无法缓解他们的咳嗽。这是一种现在通常被称为顽固性慢性咳嗽的情况,社区中有相当多的人存在这种情况[1,2].近年来,我们对咳嗽机制的理解有了显著的扩展[3.,但就在不久之前,人们普遍认为顽固性慢性咳嗽更可能是“在病人的头脑中”而不是病理生物学性质的疾病。尽管顽固性慢性咳嗽作为一个真正的临床实体的接受现在已经得到了很好的认可,但C何et al。[4,发表在本期《美国科学》杂志上欧洲呼吸杂志他认为,我们可能需要重新审视问题存在于大脑的概念,而不是过去传播的原因。
有人提出,大多数慢性咳嗽患者(包括对治疗无效的患者)的一个统一特征是对咳嗽触发物过敏(咳嗽超敏综合征)[5].因此,慢性咳嗽患者通常对已知的较低水平的引起咳嗽的诱因(有时称为tussia)或健康人对通常不会引起咳嗽的刺激物(alloussia)的反应较多[3.,5].在临床中,这通常可以通过使用吸入刺激(包括辣椒提取物辣椒素或三磷酸腺苷(ATP))进行咳嗽敏感性试验来证明[6,7,就像哮喘患者通过使用甲胆碱刺激来评估气道高反应性一样。在日常生活中,咳嗽超敏综合征表现为由一些看似无关痛痒的事件引发的恼人的咳嗽,如打电话、大笑、吃干易碎的食物或闻香水[3.,5].长期以来的假设是,这种超敏反应一定反映了气道神经末梢的增敏,当被激活时引起咳嗽,可能继发于潜在的肺部炎症病理。
C何等.[4它提供了新的证据,表明边缘敏感可能不是全部。在他们的研究中,难治性慢性咳嗽患者不仅对吸入辣椒素表现出咳嗽过敏的证据,而且在辣椒素刺激下,他们也几乎没有自动抑制咳嗽的能力。这与研究中健康的参与者形成了鲜明的对比,他们可以随时控制辣椒素引起的咳嗽。此外,咳嗽抑制减弱与患者使用有效咳嗽计数客观测量的日间咳嗽量有关。综上所述,这些数据有力地表明慢性咳嗽涉及外周和中枢神经机制。
观察到人类咳嗽会受到有意识的影响,这并不是什么新知识,大多数人将能够回忆起他们抑制咳嗽的时间,也许是在音乐会、电影或其他社会场合。几个研究小组从行为上研究了咳嗽的自愿控制。健康的参与者通常可以有效地抑制咳嗽,当指示这样做时,在咳嗽挑战测试[8]或相反地,当被要求以微弱或强烈的呼气力度咳嗽时,调节诱发咳嗽力度的强度[9].这种级别的自愿咳嗽控制点大脑网络的存在,可以故意参与调节咳嗽运动模式,可能通过途径来自“思考”的大脑区域(大脑皮质)基本咳嗽在脑干和脊髓控制中心(图1).
使用功能性磁共振成像在健康人身上研究了需要参与自愿抑制咳嗽的中枢神经基质[10- - - - - -12].当涉及到咳嗽抑制时,这些研究揭示了一些有趣的东西:参与抑制咳嗽的网络与参与阻止多种运动行为的网络惊人地相似。在大脑中存在一个反应抑制神经回路,它允许一个运动程序停止,以启动另一个运动程序。在行为测试中,这通常被用于研究“走/不走”任务,参与者在重复“走”命令时按下一个按钮,然后在突然出现“不走”(或停止)信号时不得不迅速停止任务。大脑中由右额下回、右前岛叶、腹内侧前额叶皮层、背侧中扣带皮层和辅助运动区组成的反应抑制网络的成功参与,需要在出现no-go命令时迅速停止手指敲击[13].最好的描述是一种刹车,反应抑制可以完全或部分打开,以抑制或暂停一个运动动作,无论是对外部线索或内部目标的反应[14].慢反应抑制可能表明中枢抑制控制缺陷。当健康的人被告知要屏住呼吸时,同样的神经网络也会变得活跃起来[15]或吸入辣椒素并被告知不要咳嗽[10- - - - - -12],提示呼吸控制和咳嗽抑制需要正常的反应抑制才能起作用(图1).这在随后一项涉及难治性慢性咳嗽患者的功能性脑成像研究中直接显示出来,在该研究中,患者无法抑制咳嗽反映在其咳嗽抑制网络的组成区域的活动水平降低[16].慢性咳嗽患者是否存在普遍的反应抑制缺陷尚不清楚,但可以很容易地使用go/no-go检测范式进行评估。
C的发现何等.[4与慢性咳嗽可能涉及诱发咳嗽的外周驱动水平和参与抑制咳嗽的中枢机制之间的不平衡的概念一致。然而,仍然存在许多问题。从机制的角度来看,研究中枢抑制缺失是否参与慢性咳嗽的发展或维持(或两者都参与)是很重要的。例如,患者咳嗽持续时间越长,最初负责诱导咳嗽的外围驱动因素就会被中枢咳嗽控制的渐进性减弱所取代。这可以为解释为什么某些患者的咳嗽如此难以控制提供重要的见解。另外,与反应抑制有关的神经过程中预先存在的缺陷可能是继续发展为慢性咳嗽的患者的易感特征。此外,反应抑制网络并不是控制咳嗽的唯一大脑过程。众所周知,与个体的期望和信念相关的认知过程会塑造咳嗽反应,这在安慰剂条件反射范式中最容易证明,但在改变心理状态(包括焦虑和恐惧)的情况下也会起作用[17- - - - - -19].认知咳嗽调节所需的大脑网络与反应抑制所涉及的不同[20.,21],其功能是否在慢性咳嗽患者中发生改变尚不清楚。在止咳药的临床试验中,安慰剂反应经常被报道,这一事实可能表明,这些认知过程在咳嗽患者中仍然存在,但理想情况下,需要仔细控制的调查来评估这一点。
最后,确定外围国家的相对贡献也很重要与支持任何给定患者慢性咳嗽的中枢机制,以及因已知原因导致咳嗽的患者是否同样缺乏抑制咳嗽的控制。事实上,异质性的患者内型对临床管理有重大影响[22,并根据客观的临床表现对慢性咳嗽患者进行分层,可能会获得更好的治疗成功。新的有效外周镇痛疗法正在进行临床试验,包括吉法ixant(3期,ClinicalTrials.gov标识)NCT03449134),它专门针对感觉神经上P2X3受体的ATP [23].这是一个令人兴奋的发展。然而,临床数据显示,并非所有患者都证明该药物有益;在这些患者中,他们的咳嗽平均被抑制30-40%。有证据表明,慢性咳嗽是由多种机制引起的,而这些机制在个体之间的表达是不同的[22].在这方面,有趣的是C何等.[4]发现,与传统的咳嗽敏感性试验相比,咳嗽抑制试验证明能更好地鉴别顽固性咳嗽患者与健康对照组。这一观察结果可能为开发有效的临床挑战试验铺平道路,使周围神经主要敏感的患者与那些显示缺乏中央控制的患者区分开来。在这样做的过程中,这将有助于指导疾病管理和治疗选择,以确定是否需要外围或集中作用的止咳(和/或行为)治疗。然而,值得注意的是,自愿咳嗽抑制并非阿片类药物依赖[24因此,需要开发针对和恢复这些中枢咳嗽抑制网络的新型中央作用的止咳药。一种令人兴奋的可能性是中枢作用的-7烟碱受体激动剂布拉丹尼克林,目前在难治性慢性咳嗽患者中处于早期2期试验(ClinicalTrials.gov identifier)NCT03622216).
尽管我们已经知道了一段时间,大脑中扮演一个重要的贡献作用,其他类型的感官糖甙(如慢性疼痛),验收,这也是对慢性咳嗽,而且可能对其他神经起源与肺疾病相关的症状,一直缓慢。C的工作何等.[4]进一步推动研究与肺部疾病相关的发病率这一重要而未得到充分研究的方面。
脚注
利益冲突:S.B. Mazzone从Merck Sharpe和Dohme收取了关于gefapixant的咨询费,在提交的工作之外;目前获得默克研究员发起的一项基金,用于研究慢性咳嗽患者中atp诱发的咳嗽。
- 收到了2019年2月6日。
- 接受2019年2月18日。
- 版权©2019人队