文摘
脑功能成像在慢性咳嗽患者显示皮质区域的激活也会降低与自愿抑制咳嗽有关。对慢性咳嗽患者的能力,抑制咳嗽。本研究旨在比较主动抑制咳嗽期间吸入辣椒素的能力挑战参与者患有慢性难治性咳嗽与健康对照组。此外,本研究旨在评估与自主咳嗽抑制辣椒素挑战测试的可重复性。
参与者患有慢性难治性咳嗽和健康对照组接受吸入辣椒素的挑战测试,同时试图压抑自己的咳嗽反应。5天后,无论是传统的辣椒素挑战测试没有抑制咳嗽的尝试,或重复测试企图抑制咳嗽。阈值辣椒素浓度需要引出一,二和五个咳嗽被插值计算。客观的24小时在患有慢性咳嗽频率测量耐火咳嗽。
健康对照组能够抑制capsaicin-evoked咳嗽而参与者患有慢性难治性咳嗽。几何平均数±sd辣椒素剂量阈值五咳嗽(CS5)和没有(C5)抑制尝试分别为254.40±3.78与45.89±3.95µmol·L−1分别在健康对照组(p = 0.033)和3.34±5.04与3.86±5.13µmol·L−1分别在参与者与慢性咳嗽耐火材料(p = 0.922)。辣椒素剂量阈值触发五咳嗽self-attempted咳嗽抑制参与者患有慢性难治性咳嗽明显低于健康对照组;几何平均数±sd4.94±4.43与261.10±4.34µmol·L−1分别;平均差(95% CI) 5.72(4.54 - -6.91)倍剂量(p < 0.001)。重复性的咳嗽抑制测试患者和健康对照组高;组内相关系数的日志(CS5)值0.81和0.87,分别。CS5与客观咳嗽频率(ρ=−0.514,p = 0.029)。
自愿参与者患有慢性难治性咳嗽少能抑制capsaicin-evoked咳嗽与健康对照组相比。这可能有重要意义的病理生理学和治疗慢性咳嗽。
文摘
慢性难治性患者咳嗽(CRC)并不在辣椒素能抑制咳嗽咳嗽抑制试验(CST)。春秋国旅是可重复的,与客观咳嗽频率,可以区分CRC患者和健康者。http://ow.ly/S8Ki30nSaio
介绍
慢性咳嗽的定义为一个咳嗽持续时间> 8周,影响到9.6%的人口(1,2]。多达42%的患者,咳嗽仍持续,尽管广泛的调查和试验的治疗;这是通常被称为慢性咳嗽耐火材料(CRC) (3,4]。CRC与巨大的生理和心理发病率(5- - - - - -7]。咳嗽在CRC的机制尚不清楚。症状的患者和观察过敏性咳嗽的药物,如辣椒素,导致了CRC的假设是不正常的气道感觉神经的障碍及其中央处理(8,9]。2009年,E创新领导力(10最近,Heglandet al。(11]提出的自愿抑制咳嗽的规定的咳嗽是一个重要的机制。一个ndoet al。(12)演示了使用功能神经成像在慢性咳嗽,有减少前脑区域的活动包括背内侧,前额和前mid-cingulate皮层。这些地区出现从事自愿抑制capsaicin-evoked咳嗽(12- - - - - -14]。
抑制咳嗽可以通过修改研究辣椒素的挑战测试要求参与者试图阻止自己吸入后咳嗽咳嗽的代理(15,16]。尽管这种技术已经证明健康受试者可以抑制capsaicin-evoked咳嗽(15),对CRC患者是否能做同样的事情。我们假定的CRC患者不能够主动抑制咳嗽比健康受试者在辣椒素的挑战测试。
我们调查的可行性和可重复性咳嗽抑制试验参与者CRC和健康受试者。我们调查和比较能力self-attempted咳嗽期间抑制辣椒素挑战测试参与者之间CRC和健康对照组。我们也调查的关系与24小时客观咳嗽频率抑制咳嗽的能力和健康状况。最后,我们研究了抑制咳嗽的能力测试CRC患者与健康对照组。
方法
参与者
慢性难治性患者咳嗽(> 8周的时间)从三级保健专家招募了前瞻性咳嗽诊所(英国伦敦国王学院医院的)。诊断慢性难治性咳嗽胸被临床医生评估根据英国社会成人慢性咳嗽的管理指南(17]。入选标准是慢性咳嗽的诊断,治疗原因不明或耐火材料的一个已知的潜在原因和一个正常的胸部x光照片。排除标准是另一个慢性呼吸道疾病的存在,使用血管紧张素转换酶抑制剂药物治疗在过去的12个月,目前的吸烟,吸烟在过去12个月,上呼吸道感染在过去4周。
健康对照组是通过本地广告招募了前瞻性。排除标准是相同的参与者患有慢性难治性咳嗽的咳嗽在过去的8周的存在,和一个用力呼气量比1 s用力肺活量< 0.7。所有的参与者给通知书面同意。这项研究被授予研究伦理委员会批准(国家研究伦理服务伦敦东部和城市,10 / H0703/6)。所有参与者提供书面知情同意参与这项研究。这项研究的所有道德元素符合《赫尔辛基宣言》。
协议
参与者之前没有接触到辣椒素的挑战测试。参与者进行了两次调查。在访问1、人口统计学和人体测量数据收集。所有的参与者接受肺量测定法,修改后的辣椒素挑战测试尝试自愿抑制咳嗽,咳嗽抑制试验。此外,参与者与CRC完成主观评估咳嗽严重,想咳嗽,cough-specific生活质量,焦虑和抑郁。参与者与CRC应邀接受24小时客观咳嗽监控。访问2,随后访问1到5天,参与者被随机选择进行一个标准的辣椒素挑战测试没有试图抑制咳嗽或重复咳嗽抑制测试(补充图E1)。的间隔5天访问1和2之间的选择,以避免潜在的急速免疫法对辣椒素(18]。
辣椒素的挑战测试
咳嗽反射敏感性评估按照建议欧洲呼吸协会(ERS)指南(188bet官网地址19]。辣椒素(Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州,美国)的解决方案是实施为10-µL单一的呼吸吸入通过一个气动剂量计(可可Digidoser;美国nSpire健康、生有限公司)在-1000年增加一倍剂量(0.49µmol·L−1在(时间间隔)。0.9%盐水解随机散布减少预期的效果(19,20.]。单一特征nebuliser (DeVilbiss医疗、纽约,纽约,美国)输出为1.205毫升·分钟−1利用了所有的参与者在整个研究。阀是利用限制吸气流0.5 L·s−1(19,21]。前至少三个呼吸周期进行管理的每一个解决方案。的inspiratory-expiratory煤层瓦斯信号是由两个运营商实时检查(P.S.P.赵和H.V. Fletcher),以确保一致的吸气努力在nebulised的管理解决方案。如果参与者没有完全吸入期间观察到的煤层瓦斯的实时视觉显示信号,测试是重复的。咳嗽引起的数量每吸入统计数字录音机的帮助下(ICD-PX333;索尼公司(日本东京)15秒后每剂管理(19,21]。挑战试验一直持续到5个或5个以上咳嗽是由单一吸入引起的解决方案。
修改后的辣椒素咳嗽的挑战(“咳嗽抑制测试”)
抑制咳嗽的能力评估通过修改辣椒素的挑战测试;参与者被指示,“请不要在测试期间咳嗽”。辣椒素的浓度需要引出一个咳嗽(CS1),两个咳嗽(CS2)和五个咳嗽(CS5)被插值计算8]。
标准的辣椒素咳嗽的挑战(没有self-attempted咳嗽抑制)
在标准的辣椒素的挑战测试中,参与者被告知,“如果你希望在测试期间请咳嗽”。辣椒素的浓度需要引出一个咳嗽(C1),两个咳嗽(C2)和五个咳嗽(C5)被插值计算8]。
咳嗽频率监测
咳嗽频率记录24小时使用莱斯特咳嗽监视器(LCM) [22]。模块是一个验证动态咳嗽监控系统由MP3录音机(ICD-PX333),声波测井麦克风(LFH9173;飞利浦,阿姆斯特丹,荷兰)和咳嗽检测软件22]。咳嗽被检测为单一事件无论他们发生在隔离或发作(22]。都清醒咳嗽计数(每清醒时间估计数量的咳嗽)和清醒的日常咳嗽频率(每小时咳嗽)记录。参与者被要求记录和报告他们的时间睡着了。
主观评估
肺功能
肺量测定法(Jaeger MS-PFT分析器与哨兵套件软件版本2.19.96单位;美国Mettawa Vyaire医疗,IL)测量根据指南的人队和美国胸科学会26]。
统计分析
数据的分布使用D 'Agostino-Pearson测试评估。参数数据表示为±sd,而非参数数据表示为中位数(四分位范围(差))。辣椒素的挑战和咳嗽频率数据提出了几何平均数±sd。参数化分布式数据和配对t检验进行分析比较为配对样本均值数据,和独立的未配对韦尔奇的t为未配对样本均值比较数据。非参数数据的比较进行了使用Wilcoxon配对符号秩检验成对数据,和Mann-Whitney紫外线测试未配对数据。确切概率法和卡方测试被用于分类数据。变量之间的相关性进行了分析与斯皮尔曼相关系数(ρ)非参数数据。重复性使用Bland-Altman评估方法和组内相关系数(ICC)基于单一税率,绝对的协议,双向mixed-effects模型。
辣椒素的浓度需要引出一,二和五个咳嗽被日志剂量反应曲线的插值计算(8]。1000µmol·L的值−1被分配到任何插值> 1000µmol·L−1。标准的辣椒素挑衅测试端点被表示为C1, C2和C5,引出1所需的辣椒素浓度,分别为2和5咳嗽。咳嗽抑制测试端点表示为CS1, CS2和CS5;所需的辣椒素浓度引起1、2和5咳嗽,分别,而参与者试图self-suppress咳嗽。
咳嗽的敏感性和特异性抑制试验和标准辣椒素挑战测试区分咳嗽患者和健康对照组进行分析使用接收机操作符特征(ROC)曲线分析。Youden指数(27)是用来确定最优阈值。假定值< 0.05被认为是具有统计学意义。
从先前的研究中,我们预期≥10参与者足够的样本量进行自身内在的比较在咳嗽的挑战测试(21]。因此,至少需要10个病人和控制访问2中为每个测试选项。因此,我们旨在招募20 - 30的样本量参与者CRC和健康对照组。
所有分析棱镜版本7.0摄氏度(GraphPad软件、圣地亚哥、钙、美国),除了Bland-Altman, ICC相关性和ROC曲线分析,进行RStudio版本1.1.383(美国RStudio Inc .,波士顿,MA) macOS版本10.14。
结果
参与者的特征
连续30参与者与CRC招募并与健康对照组23;人口、人体测量学、肺量测定法和临床特征所示表1。没有显著差异在参与者之间年龄和性别与CRC和健康对照组(表1)。咳嗽(差)持续时间的中位数与CRC参与者为7.0(2.3 - -20.0)岁。没有参与这项研究抑郁或焦虑的临床诊断。11参与者与CRC和13的子群健康对照组接受标准的辣椒素刺激试验,允许咳嗽随意第二次访问。13个参与者的子群与CRC和10个健康对照组返回第二次访问调查咳嗽抑制试验的可重复性。
标准的辣椒素咳嗽的挑战
不试图抑制咳嗽时,参与者与CRC的咳嗽有显著降低阈值(C1, C2和C5)比健康对照组(表2)。平均差(95% CI)在参与者之间C5与CRC和健康对照组低于CS5组之间的差异为3.66(1.80 - -5.52)倍剂量(p < 0.001) (表2)。
抑制咳嗽的比较试验和标准辣椒素的挑战
健康的参与者能够抑制capsaicin-induced咳嗽;显著增加辣椒素的浓度需要引出一个,两个,五个咳嗽当问者试图抑制咳嗽相比,允许根据需要咳嗽:几何平均数±sdCS5与C5 254.40±3.78与45.89±3.95µmol·L−1;平均差(95% CI) 2.77(1.25 - -4.28)倍剂量(p = 0.033) (图2一个)。相比之下,参与者与CRC无法抑制capsaicin-induced咳嗽,类似辣椒素的阈值在两个测试证明:几何平均数±sdCS5与C5 3.34±5.04与3.86±5.13µmol·L−1;平均差(95% CI)−0.21(−1.37 - -0.96)倍剂量(p = 0.922) (图2 b)。
重复性的抑制咳嗽
在健康对照组,重复性的可以日志(CS1),日志(CS2)和日志(CS5)分别为0.64,0.83和0.87,分别为(表3)。平均差(95% CI)在健康对照组的CS5是0.04(-0.54−0.47)倍剂量超过5天(图3一)。重复性的日志可以(CS1),日志(CS2)和日志(CS5)参与者患有慢性难治性咳嗽分别为0.13,0.24和0.81,分别为(表3)。平均差(95% CI) CS5的参与者与CRC是0.42(-2.22−1.37)倍剂量超过5天(图3 b)。CS5被认为是最可重复的端点与CRC健康对照组和参与者。没有证据表明第一次咳嗽抑制测试的结果影响了第二个。
主观评估
咳嗽严重,咳嗽和健康状况的强烈欲望
参与者与CRC意味着±sd咳嗽严重血管分数74.8±18.7毫米,意味着±sd冲动咳嗽脉管得分74.2±18.4毫米,意味着±sdLCQ总分10.1±5.7。之间没有协会自愿咳嗽抑制测试阈值(CS1, CS2和CS5),要么咳嗽严重,想咳嗽或健康状况评分(补充表E1)。
抑郁和焦虑
中位数(差)PHQ9和GAD7分数参与者与CRC 1(主)和1(0 - 9),分别为(表1)。60%的参与者没有报道PHQ9抑郁症状,26%,7%,7%的参与者表示轻微、中度或重度抑郁症状,分别。74%的参与者与CRC报道没有焦虑GAD7评估,而13%和13%参与者报告轻微或严重的焦虑症状,分别。之间没有相关性咳嗽抑制阈值(CS1, CS2和CS5)和PHQ9或GAD7分数(ρ= 0.117 - -0.438,p = 0.104 - -0.676)。
讨论
我们调查能力的CRC患者抑制辣椒素的挑战测试期间他们咳嗽。CRC患者无法抑制capsaicin-invoked咳嗽与健康受试者相比。抑制咳嗽的CS5测量高度可重复的和可重复的明显多于CS1 CS2。CS5与24小时目的慢性难治性患者的咳嗽咳嗽频率。CS5比C5区分CRC患者和健康对照组;一个阈值39µmol·L−1有较高的敏感性和特异性。
我们的研究的关键发现是CRC患者无法抑制capsaicin-evoked咳嗽与健康受试者相比。在一项小型研究调查的影响正念冥想在咳嗽,Y年轻et al。(28)也证明了CRC患者不能压抑自己的咳嗽和健康受试者一样有效。能力损伤的抑制咳嗽显示异常在CRC患者中枢神经通路。最近的一项研究ndoet al。(12),利用功能性核磁共振成像发现减少背内侧前额叶皮层的活动和前mid-cingulate CRC患者大脑皮层当他们被要求抑制咳嗽的冲动。一个ndoet al。(12)提出,减少能力抑制咳嗽运动行为是过敏性咳嗽的中央神经生物学的重要组成部分以及咳嗽感觉输入的放大。更好的理解咳嗽的中枢神经机制可能产生新靶点开发止咳药治疗。很可能一些患者将受益于止咳药治疗目标的中央,而不是外围机制。抑制剂的感觉神经P2X3离子通道(MK7264)是最有前途的外围地表演止咳药治疗的发展,但它们并不是有效的在30 - 40%的受试者,和那些好处经常咳嗽的频率不返回到正常水平(29日]。有一个广泛的外围咳嗽受体和调解咳嗽感觉神经,因此很可能针对一个通路将不会受益所有患者(30.]。止咳药疗法集中采取行动抑制咳嗽的放大或增强抑制性神经元的活动及其介质干预水平的优势,多个外围输入收敛。言语治疗和物理治疗干预措施,训练患者抑制咳嗽都取得了令人鼓舞的结果(31日,32]。最近的一项随机对照试验的物理治疗和语言治疗干预导致咳嗽频率和减少41%的改善健康相关的生活质量(32]。吗啡是一种有效的止咳药在CRC患者的一组中(33]。很可能集中吗啡行为,但尚不清楚是否介导作用于咳嗽放大或抑制通路的行动。吗啡与嗜睡等副作用,限制了其使用。更好地理解中央咳嗽机制可能产生新的治疗靶点进行更好的副作用。
健康受试者的研究能够抑制咳嗽咳嗽的挑战测试期间,这与H的结果是相一致的utchingset al。(15]。然而,一项由Bickermanet al。(34]在1956年报道,咳嗽反应后首次挑战挑战时减少重复。这不是急速免疫法,因为测试进行单独的天。这在后来发现还没有得到证实,由W更大规模的研究正确的et al。(35)和Dicpinigaitiset al。(21),报告没有显著减少咳嗽期间连续的挑战。一个潜在的解释对比发现是不同的研究之间的设备和方法。W正确的et al。(35)相比,使用剂量计和咳嗽引起的挑战没有吸气流量调节阀,并发现减少咳嗽反应与连续挑战只有有关剂量计不受监管的吸气流动。可能是主题的Bickermanet al。(34]研究意识到刺激在最初的挑战,挑战可以成为不愉快在高浓度的咳嗽的代理。因此,通过学习反应,可能没有在随后的吸入吸入像他们第一(35]。这是不可能的,我们在我们的研究中,使用的可可digidoser因为吸气流调节和有限8,21]。煤层瓦斯信号实时检查了两个调查员的吸入在咳嗽的挑战。此外,我们发现CS5高度可重复的,也没有影响的顺序进行挑战。这进一步支持的缺乏是一个测试订单影响咳嗽抑制阈值在健康个体研究Hutchingset al。(15]。此外,我们探讨潜在的焦虑和情绪影响受试者的能力抑制咳嗽。CS5之间没有关联和情绪和焦虑水平评估与验证工具。
咳嗽在慢性呼吸道疾病可能是由几种机制如咳嗽反射过敏症,气道高反应性和气道炎症36]。咳嗽的识别的机制可能是有用的目标具体治疗和避免不必要的治疗试验(37]。咳嗽挑衅测试是一个客观的衡量咳嗽反射敏感性,但是他们的使用在临床实践中一直受到几个因素,一个是在歧视他们可怜的过敏性咳嗽综合症患者从健康受试者8,38]。据我们所知,我们的研究是第一个证明修改标准的辣椒素咳嗽的挑战要求受试者试图压抑自己的咳嗽使它更好地鉴别器CRC患者健康受试者。咳嗽抑制测试端点CS5阈值39µmol·L−1有较高的敏感性和特异性识别CRC患者和健康者之间。进一步研究的CS5测量在各种呼吸系统疾病,如慢性阻塞性肺疾病、哮喘和特发性肺纤维化,需要调查抑制咳嗽的临床与诊断有效性测试。咳嗽的潜在抑制试验来确定病人集中应对行为疗法,如鸦片,也应该调查。
与我们的研究有局限性。我们研究了一个相对比较小的样本大小。辣椒素挑战测试的顺序,没有自愿抑制不是随机的。然而,我们连续登记的病人,此外,没有自愿咳嗽的重要顺序效应抑制试验的可重复性研究。我们在第一次访问学习CS5避免之前的潜在影响咳嗽引起的挑战。我们没有发现显著的CS5和主观措施之间的联系与健康有关的生活质量。这可能是部分原因是我们研究的样本量小,但是这种观察是一致的众多研究报告一个贫穷的相关性咳嗽的主观和客观的措施38,39]。咳嗽反射敏感性和健康相关的生活质量非常不同的咳嗽,尺度,因此他们将不相关。C5的敏感性歧视CRC患者从健康对照组相比,在我们的研究报告的低Pulleritset al。(40]。这可能是由于不同的研究群体和样本大小;Pulleritset al。(40)招募参与者其他呼吸道症状除了咳嗽和他们预先选择代辣椒素。
总之,CRC患者无法压抑自己的咳嗽在辣椒素咳嗽挑战测试与健康对照组相比。CS5是一个高度可重复的测量和24小时咳嗽频率与目标。CS5具有很高的敏感性和特异性区分CRC患者和健康对照组。进一步的研究应该调查所涉及的神经通路抑制咳嗽,因为这可能确定新的目标发展的止咳药治疗。
补充材料
补充材料
请注意:补充材料并不是由编辑部,编辑和上传已由作者提供。
补充图E1。研究协议。C1, C2和C5指辣椒素浓度引起1,2和5咳嗽,分别在没有self-attempted抑制辣椒素挑战测试。CS1, CS2和CS5指辣椒素浓度来引出1、2和5咳嗽,分别在self-attempted抑制咳嗽。erj - 02203 - 2018. - figure_e1
确认
我们感谢所有的病人和志愿者的参与这项研究。我们要感谢翠西·弗莱明(胸部单元)和专业的员工咳嗽在国王学院医院诊所(英国伦敦)在描述他们的帮助病人。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
作者的贡献:概念和设计:“出生”号r•特纳,P.S.P.曹和H.V.弗莱彻;参与者筛查:“出生”号r•特纳,P.S.P.曹和H.V.弗莱彻;研究招聘:“出生”号r•特纳,P.S.P.曹和H.V.弗莱彻;数据分析:P.S.P.秋,bir轮r•特纳和H.V.弗莱彻;解释数据:P.S.P.曹,bir轮r•特纳和H.V.弗莱彻;文稿起草:P.S.P.秋,bir轮r•特纳和H.V.弗莱彻;手稿revison: bir轮P.S.P.曹,r•特纳,H.V.弗莱彻和C.J.辘轳车。
利益冲突:P.S.P.曹格兰特从默克公司在提交工作报告。
利益冲突:H.V.弗莱彻没有披露。
利益冲突:r•特纳没有披露。
利益冲突:C.J.乔利没有披露。
利益冲突:“出生”报告赠款和个人费用从默克公司顾问委员会的工作,个人费用咨询委员会在拜耳工作,葛兰素史克,门罗和赛诺菲安万特,从勃林格殷格翰的发言和会议差旅费用,在提交工作。
- 收到了2018年11月19日。
- 接受2019年2月18日。
- 版权©2019人队