文摘
使用hyperpolarised肺磁共振成像129年Xe气体(XeMRI)可以量化通风不均匀性测量的百分比不通风的肺容积(每分(VDP)通风缺陷)。虽然先前的研究已经证明了其灵敏度检测早期囊性纤维化肺病(CF), XeMRI监控反应治疗的效用在CF是未知的。本研究的目的是评估的能力XeMRI捕获治疗反应在接受住院儿科CF患者抗生素治疗肺恶化。
15 CF患者仅8岁接受XeMRI,肺量测定法、体积描记法和multiple-breath氮冲刷的开始和结束的住院治疗肺恶化。VDP从XeMRI计算获得的图像在一个静态呼吸保持使用k -均值聚类和线性半自动装箱方法。
XeMRI耐受性良好。VDP,肺间隙指数和用力呼气量在1 s改善治疗;然而,在个别病人反应是不统一的。所有结果的措施,VDP显示最大相对改善(−42.1%、95% CI 52.1−−31.9%, p < 0.0001)。
这些数据支持进一步调查XeMRI作为一种工具来捕获CF肺病治疗反应。
文摘
Hyperpolarised129年Xe MRI正成为一个重要的成像生物标志物在囊性纤维化。通风分布,测量使用这种技术,提高治疗后肺恶化的儿童患有囊性纤维化。http://ow.ly/E6Gc30nFMlb
介绍
总体存活率和肺功能明显提高在过去的几十年中囊性纤维化患者(CF) [1]。肺量测定法等传统肺功能测试(击球)现在经常在儿科正常年龄范围(2]。因此,在临床试验中使用肺活量的指数作为端点或监控个人对治疗的反应,尤其是在儿科人口,可以有问题3]。肺间隙指数(LCI),测量结果产生的multiple-breath冲刷(MBW)测试,反映通风不均匀性(4,5)和已被证明是更敏感比肺量测定法检测和监测儿科CF患者早期肺部疾病(6- - - - - -8]。尽管其更高的灵敏度,MBW测试只提供了一个全部肺通风不均匀性,评估和成像进行肺功能指标可能更好地提供洞察的地区自然疾病和检测微妙,区域病理。
Hyperpolarised惰性气体功能的肺磁共振成像(MRI)显示相当大的进步在过去十年的量化区域通风缺陷(9),alveolar-capillary气体扩散(10)和肺微体系结构(11]。而3他以前在这个领域最常用的吸入对比剂,使用hyperpolarised现在更多的中心129年Xe功能性肺MRI (XeMRI)由于低成本和高可用性129年Xe以及hyperpolarisation物理学的进步,允许更大的两极分化效率的气体(12]。最验证hyperpolarised气核磁共振技术是静态通风成像,它允许通风量化的“缺陷”的比例在呼吸,胸总额或通风缺陷每分钱(VDP)。使用各种分析技术(VDP可以确定9,13,14)和已被证明是更敏感比肺量测定法确定儿科CF患者肺部疾病(13,15- - - - - -17]。此外,VDP似乎比肺量测定法更敏感和MBW检测纵向发展的CF肺部疾病(18]。然而,高灵敏度的测试并不一定意味着对治疗反应的测试。之前的研究使用3他MRI (HeMRI)结果在CF介入设置已经证明了该技术的治疗反应19- - - - - -21]。到目前为止,没有研究调查的能力XeMRI评估治疗干预的疗效CF人口。如果这种成像方式直接用于临床护理或作为一个结果测量在临床试验中,它能够发现对治疗的反应必须进一步的特征。
在这项研究中,我们使用一个CF的常见临床情况,预计改善治疗,评估XeMRI能否检测到治疗反应。我们执行XeMRI和生理(肺量测定法,体积描记法和MBW)检测治疗前后患儿CF住院治疗的肺恶化。我们使用这个已知的治疗模式来确定1)XeMRI是否安全、可行的病情加重人口儿科CF患者,2)如果XeMRI可以检测区域通风分布的变化这种治疗后,和3)如何VDP的变化与肺活量的变化和MBW结果措施。
方法
患者人群
CF患者年龄在8到18岁的住院静脉抗生素治疗被诊断出肺的恶化是合格的。排除标准无法执行击球或MRI,怀孕,补充氧气使用或在1 s (FEV用力呼气量1)< 40%的预测筛查的时候。获得了当地伦理委员会和加拿大卫生部批准(SickKids REB # 1000049033)。这项研究是在ClinicalTrials.gov注册(NCT02606487)。负责任的医生确定治疗方案。健康对照组招募作为独立研究的一部分(SickKids REB # 1000048243, ClinicalTrials.govNCT02740868)。
研究协议
当天的测试后,吸入药物举行,直到测试完成。亚克朗市肺恶化严重程度(猿)分数评估招聘的时候(22]。健康的李克特量表(1 - 10)收集之前和之后的治疗。击球时,MBW和MRI在同一天进行48小时内的抗生素治疗的起始和完成。肺量测定法和体积描记法进行根据美国胸科学会/欧洲呼吸学会(ATS /人)标准(188bet官网地址23,24]。氮MBW测试进行Exhalyzer D (Ecomedics、Durnten、瑞士)懒散的坐姿,根据标准质量控制标准(5,25]。
Hyperpolarised129年Xe气体生成所述(型号9800;Polarean、杜伦、数控、美国)和给于10%的参与者的肺活量(TLC),稀释在超高纯氮的总量1 L为每个剂量如前所述[26]。XeMRI质子和常规图像得到3 t(德国西门子棱镜,埃朗根)冠状平面上使用一个灵活的背心射频线圈(XeMRI图像;临床解决方案,布鲁克菲尔德,美国WI)或一个灵活的躯干数组和脊柱线圈(质子图像;西门子、德国埃朗根)。详细的核磁共振成像协议中描述补充材料。
图像分析
七片从每个图像组(中心片+ 3侧翼片)为VDP选择分析。XeMRI和质子核磁共振图像对齐使用半自动分割方法(26]。VDP计算使用两种方法:K - means聚类方法被K厄比等。(9)和mean-anchored线性装箱方法所描述的C欧利等。(27]。VDP阈值的线性装箱技术估计的平均信号强度分布10健康对照组(补充材料)。
统计分析
统计分析使用占据发掘(美国占据Corp .,大学城,TX)。受试绝对变化结果措施后处理值减去预处理值。受试的相对变化的绝对变化值除以预处理。试报告绝对和相对测量结果变化95%置信区间。结果测量的相关性评估与简单线性回归确定系数(R2)报道。
结果
患者人群
2016年12月至2017年8月,33名儿童与CF 8岁至18岁儿童住院治疗肺恶化的筛选;20人登记和15完成了研究(图1)。登记的对象,一个不能执行MBW测试,一个是无法正确完成的屏息XeMRI策略,和三个诊断肺恶化修订的他们的治疗医生和出院前完成一个完整疗程的抗生素治疗。15个参与者完成了研究的数据包含在最终的分析及其特征所示表1。中位数年龄为14年,肺功能基线相对保存,最好FEV中值1% pred前6个月85.0%的肺恶化(四分位范围(差)61.0 -93.0%)。
时承认,猿类中值为11.0(差8.0—-14.0)。均值±sdFEV1% pred入学的时候是62.9±13.9%,代表平均相对下降18.0% (IQR−8.0 -−31.0%)从基线(FEV最好1在过去的6个月)。抗生素治疗时间是13或14天14 15参与者和22天为一个参与者。
成像和抗生素治疗的生理反应
成像,肺活量的、plethysmographic MBW和症状评分结果治疗后明显改善(表2)。VDP(使用线性面元法计算)显示最大的平均相对改善措施结果(−42.1%、95% CI 57.3−−26.8%, p < 0.0001),从平均6.8%到3.8%的下降。在大多数参与者,XeMRI通风信号强度的分布转向健康的范围(健康分布的推导过程可以发现补充图S1),但没有完全恢复健康的分布在任何情况下(补充图S2)。坐在LCI显示治疗后显著地提高意味着(−9.1%、95% CI 15.5−−2.6%, p = 0.009),但在总体上没有变化观察到仰卧位LCI (−2.7%、95% CI 9.6−-4.2%, p = 0.4)。个人成像的相对变化的分布和生理结果所示图3。绝对FEV1和LCI值与VDP (补充表S2)。然而,之间没有相关性的大小改变成像和生理的结果。
未加工XeMRI数据,信号强度显示直方图和生理数据从三个案例,说明数据的互补性获得使用的技术(图4)。在病人20,FEV的改善1LCI VDP (图4一)。定性分析XeMRI信号的线性装箱技术生成的直方图显示分辨率低强度信号的高原在左边看到一半的直方图(图4 b)。在病人9中,治疗导致FEV的增加1,而LCI和VDP恶化(图4 c)。定性评估XeMRI信号的柱状图显示不同的分布模式与一个很高的频率较低的信号强度(建议通风不良的肺广泛地区),并没有改变显著治疗(图4 d)。最后,在病人13,FEV1治疗后没有改善,但VDP和LCI下降(图4 e)和后处理XeMRI信号强度直方图转向正常范围和减少局部缺陷XeMRI图像(图4 f)。
讨论
在这项研究中,我们评估了肺XeMRI检测通风分布变化的能力后住院治疗的CF肺恶化。研究过程是可以接受的在所有的情况下。我们证明这一结果测量的响应能力,反映在明显降低在通风不良的治疗后肺(VDP量化)。VDP信号的变化是巨大的,相对提高∼40%,表明该技术可以产生强劲的结果对治疗不管所使用的图像分析技术。重要的是,VDP的变化并不与MBW变化或肺量测定法的结果,表明这些方法提供补充信息。
据我们所知,这是最大的研究调查hyperpolarised气体功能的肺核磁共振作为一种工具来监测治疗反应在CF,并使用XeMRI第一。另一个研究评估的能力hyperpolarised HeMRI检测药理干预的治疗反应。双盲研究的八个CF患者控制突变,alte等。(19]表明HeMRI可以识别通风减少缺陷与ivacaftor治疗后,一个囊性纤维化跨膜电导调节(雌性生殖道)调制器。以前的HeMRI研究未能证明净治疗反应气道间隙疗法使用全球通风缺陷的措施,虽然缺陷的位置改变了治疗(20.,21]。先进的地区XeMRI图像分析技术(28)可以提供更详细的治疗反应的生理量化;然而,ivacaftor数据研究和当前试验表明,全球hyperpolarised气体MRI VDP等措施对肺通气量的变化分布在CF。更多的证据在介入治疗后需要设置定义如何回应这种技术是治疗,相对于其他可用的测试模式。
另一个潜在的临床作用hyperpolarised气体MRI可能在纵向监测CF肺部疾病。FEV的速度1CF下降较低,即使在成年期(29日正常,肺量测定法通常是稳定在年幼的孩子30.]。技术,如MBW更敏感比肺量测定法检测肺部疾病的恶化随着时间的推移在年幼的孩子30.),但最近的数据表明,HeMRI特别是(VDP)可能更敏感比MBW检测疾病的纵向发展(18]。特别是在雌性生殖道调节器的时代,我们预计年增长率的肺功能下降进一步降低了(或停止)31日),高度敏感的工具来监测肺功能恶化随着时间的推移,对临床护理将变得越来越重要。
在这项研究中,我们证实了VDP LCI和FEV之间的相关性1(15,17]。然而,VDP, LCI之间的相关性较弱的比先前观察到的在当前的研究中。这可能是因为这项研究的参与者更严重的肺病,FEV较低1和LCI高于我们组之前的评估稳定的CF参与者(15]。另外这些孩子也经历急性肺恶化。这些差异可能会导致更高的可变性通风措施的不均匀性(32,33]。与之相反,最近的一项研究mith等。(17)询问地区儿童生理与CF使用HeMRI和MBW技术显示良好的VDP之间的相关性和LCI即使在那些糟糕的肺功能。然而,在这个论文中,作者也表明肺容积成像接近TLC,测量了VDP下降。在肺容积测量数据在我们的研究中得到对应∼80%的薄层色谱(补充表S1),这是低于60%的TLC的目标mith等。(17]。因此可能在更高的肺容积成像引入了一个“天花板效应”,VDP相对低估,特别是在较小的患者,从而减少imaging-physiology相关性。这种同样的现象也可能削弱了观察到的治疗反应的大小。气体在将来的研究中对比剂量应基于主题肺容积减少这种潜在的混杂效应。
有趣的是,尽管绝对生理和成像结果措施相关的大小变化VDP LCI或FEV没有与变化1,这表明这些措施对治疗反应提供补充信息。与冲突的结果肺量测定法,个案的例子MBW和XeMRI结果(图4)展示这些测试的互补性。未来的研究应该评估的关系,结合效用XeMRI-derived和生理指标在预测长期的结果和/或疾病进展更好地定义哪些测量(s)最好应该用于指导治疗决策。
有点令人惊讶的是,我们发现VDP相关略好,坐在MBW结果(补充表S3在仰卧的姿势)比收集(MRI)执行的姿势。这是与最近的数据表明,结构性CT分数关联与MBW更好地在仰卧的姿势(34),虽然年代mith等。(17]也观察到略好相关的VDP坐在LCI在他们最近的报告中。病因学的观察并不完全清楚,但可能再次被相关的肺容积XeMRI图像。而仰卧的姿势休息肺容积减少,执行上面成像功能余气量可能转变成像肺容积接近那些坐姿。
最后本研究观察疾病的影响稳定的姿势依赖MBW结果。现有证据表明,MBW测试执行的姿势影响结果生成的措施,以增加通风异质性的仰卧的姿势(35,36]。我们证实这个发现在当前的研究中,显示LCI明显高于和功能余气量显著降低在仰卧的姿势比在一个坐着的姿势。这个姿势MBW结果的依赖减弱(或在LCI完全废除)预处理的参与者,但治疗后恢复正常补充表S2)。这些发现相似的年代mithet al。(35),发现儿童CF难以预测posture-driven MBW结果的变化比没有肺部疾病。我们假设粘液栓,这是一个主要的CF患者的影像学特征出现恶化[37,38),可能与姿势转变不可预知的变化,导致难以预测区域通风模式的变化在病情加重病人改变姿势。
本研究的优势包括勘察设计,多个结果的当天测量措施,包括标准化XeMRI数据的收集和分析的方法。本研究的主要局限是干预研究未必是一个场景,在该场景中,XeMRI可能是临床使用。类似于其他结果措施已经完成,肺急性加重被选为评价的第一步,因为在大多数结果可预测的改进后的治疗措施在集团层面(39]。既然XeMRI已被证明是对治疗在此设置,未来的研究可以评估其响应其他干预措施的小信号在传统击球时通常是见过(7,40]。此外,结构分析并没有表现在这个研究。显著提高传统的质子核磁共振技术已经能够证明反应结构和灌注分数在CF治疗干预之后,虽然这响应变量(37,41,42]。结构性和功能性磁共振成像技术的结合将提供重要的未来的见解CF疾病机制和治疗反应(43),在将来的研究中应考虑调查核磁共振技术的治疗反应。最后,相比目前的结构磁共振成像技术(41),执行的XeMRI在这项研究仅限于参与者能够执行一个适当的屏息余地。而一项研究表明一些与自由呼吸婴儿成功HeMRI [44),这是这种技术的一个重要缺点。
总之,本研究表明,XeMRI响应在儿科治疗肺急性加重CF参与者,与健壮的减少VDP中观察到。这表明XeMRI显示承诺作为一个新兴的成像生物标志物监测治疗反应在CF。此外,XeMRI有潜在作用作为研究工具,以更好地理解复杂和空间异构CF肺部疾病的病理生理学。
补充材料
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
作者贡献:所有作者的工作作出了重要贡献,参与起草或批判性的修改手稿,看到和批准了最终版本的手稿,手稿的内容负责。
利益冲突:J.H. Rayment没有披露。
利益冲突:M.J.沙发报告部分的工资支持西门子医疗通过神达提高博士后奖学金项目,在进行这项研究的。
利益冲突:n .麦当劳没有披露。
利益冲突:n Kanhere没有披露。
利益冲突:d·曼森没有披露。
利益冲突:g . Santyr没有披露。
利益冲突:f . Ratjen没有披露。
支持声明:本研究由欧文基金和加拿大卫生研究所的研究项目给予# 376120。J.H. Rayment是由加拿大囊性纤维化临床奖学金和M.J.沙发被神达支持提升奖。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2018年11月16日。
- 接受2019年2月2日。
- 版权©2019人队