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小说的功能细胞外蛋白质fibrillin-2被发现在气管导管发展:fibrillin-2有着重要的角色在气管软骨发展和平滑肌细胞取向和极性,所需所有气管收缩http://ow.ly/rn3Z30nId3N
Fibrillins构成家庭的细胞外蛋白弹性纤维的生物起源的关键的活动调节生长因子和转化生长因子(TGF) -β总科。所有三个fibrillins在开发过程中存在的组织和器官,包括肺癌、主动脉,骨骼和皮肤1- - - - - -3]。通常,fibrillin-2和3表达仅限于产前和产后早期发展的人类,而fibrillin-1表达持续在成年。在鼠标,事实的情况简化fibrillin-3并不表示由于染色体重排事件(4]。在发展中老鼠的胚胎,fibrillin-1和2 co-distribute弹性和无弹性组织,与fibrillin-2积累优先在弹性由矩阵(1]。的特定角色与fibrillin-1 fibrillin-2(和人类fibrillin-3)在组织发展和体内平衡以及疾病仍然是研究相对较少。
Fibrillins组装成串珠微纤维通过同型的或异形的头部到尾部和横向自组装机制(5- - - - - -8]。微纤维出现将fibrillin亚型,出席大会的时间9]。Fibrillin-2还可以坚持作为一个核心在产后微纤维(10]。微纤维作为支架弹性纤维的组装,提供弹性等各种软组织肺、血管和皮肤(11]。fibrillin-2基因的突变(FBN2)导致常染色体显性结缔组织疾病,先天性国民间细长指,特点是细长指,先天性挛缩,脊柱后侧凸和屈曲指12,13]。一个功能丧失的突变Fbn2结果在小鼠并指(14,15]。这与辐射诱导小鼠突变体“syndactylism瓶”,这是一个多基因删除包括Fbn2轨迹(14,16,17]。
在当前的问题188bet体育备用网址欧洲呼吸杂志Y在et al。(18)采用小鼠遗传筛查和分析来确定小说的功能在气管tubulogenesis fibrillin-2 (图1)。在这项研究中,fibrillin-2流失导致气管tubulogenesis妥协,以缩短气管导管以及越来越分散的软骨环。这种表型是由缺陷造成的软骨细胞分化,而软骨细胞增殖和凋亡的影响。Fibrillin-2表示通过气管内层早期胚胎发生过程中,随着时间的推移和表达减少。这些发现与以前使用ATDC5 chondrogenic细胞系细胞培养研究,证明fibrillin-2高度在软骨形成和早期表达拒绝的分化(19]。总之,这些数据显示月初fibrillin-2气管软骨形成的重要性。如何从力学上看fibrillin-2调节软骨形成仍有待确定。
Y的研究在et al。(18]也理解的函数fibrillin-2监管的气管平滑肌细胞取向和极性。作者表明,p38增殖蛋白激酶(MAPK)的差别介导对这些基质金属蛋白酶(MMPs)是这个函数的工具。更具体地说,减少fibrillin-2气管导致p38 MAPK磷酸化升高,进而导致upregulation MMP-2和9键弹性蛋白、纤粘连蛋白裂开蛋白酶(20.]。作者描述增强降解细胞外基质蛋白(弹性蛋白、纤粘连蛋白)在平滑肌细胞作为定位不当导致气管平滑肌细胞的关联与细胞外基质的基本功能之一是提供嵌入式环境线索细胞(21]。平滑肌细胞的定位不当,可能有缺陷的软骨形成,也导致气管收缩性降低,由自发收缩和收缩力减弱的幅度下降。
有趣的是,气管导管发展fibrillin-2是特定的角色,而不是在其他器官管发展。Y在et al。(18]显示缺乏表型的食管Fbn2突变小鼠,也表达fibrillin-1。先前的研究已经证明了没有表型的脉管系统Fbn2零老鼠fibrillin-1[的存在22]。据推测,fibrillin-1在这些组织可以拯救fibrillin-2的功能。脉管系统,fibrillin-1的损失Fbn1−−/老鼠的结果相似的表型的气管Fbn2突变小鼠,平滑肌细胞定向障碍、upregulation p38 MAPK和MMP的水平,和弹性蛋白降解由于损失细胞和矩阵之间的联系(18,22,23]。总之,这些数据说明fibrillin-1可以完全弥补亏损fibrillin-2脉管系统和食道,而细胞和组织缺陷可以开发在气管,大概由于缺乏fibrillin-1。
Y在et al。(18还将获得的结果与Fbn2突变小鼠个体患气管软化。Fibrillin-2水平降低的腹侧部分气管从患者获得。重要的是要注意,政府p38 MAPK抑制剂或MMP抑制剂Fbn2突变小鼠气管导管发展部分救出了一些缺陷。因此,管理p38 MAPK抑制剂如ralimetinib [24)或pyridinyl-imidazol化合物(25),或MMP抑制剂如强力霉素(26],marimastat [27]或batimastat [28),可能是一个有用的途径探索在未来改善病人的气管软化的严重程度。
Fibrillin-containing微纤维作为重要的监管机构TGF-β生物利用度。活性升高TGF-β一直在与疾病进展相关疾病造成fibrillin-1不足(29日]。Fibrillins还采用了至关重要的作用在骨形成蛋白(BMP)信号。fibrillin-1的氨基端地区作为对接网站BMP-2 prodomains, 4、7和-10也给予延迟BMP-7 (30.- - - - - -32]。此外,fibrillin-2和BMP-7被确定在同一基因通路调节肢体肌肉发展,像老鼠实验显示的15,33]。鉴于一些我国涉及气管发展,探索BMP生长因子生物利用度和活动是如何影响fibrillin-2的损失后,以及这如何影响气管导管发展,可能提供额外的重要机制在未来的细节。
总的来说,这项研究照明小说在气管导管fibrillin-2功能开发和确认机制软骨发展和平滑肌细胞取向影响气管导管形成、伸长和收缩。这个基本的研究也提供了重要线索,可能在未来的临床研究进一步探讨患者气管软化和先天性气管狭窄。
脚注
利益冲突:h . Kumra没有披露。
利益冲突:N.E.H. Dinesh无关的披露。
利益冲突:D.P.莱因哈特没有披露。
支持声明:收到资金从加拿大卫生研究院的研究和加拿大自然科学和工程研究委员会。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2019年1月18日。
- 接受2019年2月9日。
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