摘要
我们的目标是在10年内以低死亡风险鉴定患有囊性纤维化(CF)的成年人的亚组。
Factor analysis for mixed data followed by Ward's cluster analysis was conducted using 25 variables from 1572 French CF adults in 2005. Rates of death by subgroups were analysed over 10 years. An algorithm was developed using CART (classification and regression tree) analysis to provide rules for the identification of subgroups of CF adults with low rates of death within 10 years. This algorithm was validated in 1376 Canadian CF adults.
7子组被确定聚类分析在法国CF成年人,包括两个子组(∼5%)较低的死亡率在10年:一群(22%的患者)nonclassic CF患者组成,另一组(17%的患者)是由经典的CF患者但低利率铜绿假单胞菌感染和糖尿病。根据2005年的数据CART分析的算法使我们能够确定死亡的低利率大多数法国成年人。当在2005年利用加拿大CF成人的数据进行测试,该算法识别出287 1376(21%)患者在低风险(10年死亡:7.7%)。
CF成人大亚群的10年死亡率低。
摘要
囊性纤维化的大亚组具有10年的死亡率非常低http://ow.ly/PbS830n2Tkm
介绍
囊性纤维化(CF)是一种遗传疾病,全世界至少有7万名患者受到影响[1],其特征为主要累及肺、胰腺和肝脏的多系统疾病[2].CF曾经是一种导致儿童过早死亡的毁灭性疾病,但在过去几十年里预后有所改善。最近在实施多学科CF护理的国家进行的研究[3.]发现,几乎所有的CF孩子们现在达到成人年龄[4- - - - - -6]这种儿科死亡率变得非常罕见[7,8].尽管有这些改善,CF成人呼吸衰竭的风险仍在增加,导致死亡[8或需要肺移植[9,10].虽然CF成年人的目标是实现正常生活,但他们在日常生活中经常面临社会经济障碍。在这些障碍中,CF成人通常被排除在贷款保险之外,因为保险公司和银行认为所有CF成人都有很高的过早死亡风险。
一些研究使用来自国家CF登记的CF患者队列,检查了与短期(5年)预后相关的因素[11- - - - - -14].这些研究已经确定了单个因素(如。1秒内低用力呼气量(FEV)1)、低体重指数(BMI)、胰腺功能不全铜绿假单胞菌和/或伯克不过大量咯血和气胸)与不良预后相关,有时合并为预后评分[13,15- - - - - -18].重要的是,以往的研究通常旨在确定死亡和/或肺移植高风险的亚组,目前缺乏关于低预后风险的CF成人临床概况的数据。
聚类分析是几种统计方法的总称,它可以将具有多种特征的患者进行分组[19].这种探索性分析已经成功地在大群哮喘患者中实施[20.]、慢性阻塞性肺疾病[21.,22.]及非cf型支气管扩张症[23.],其中他们已经确定的患者共享的临床结果(表型)和/或生物途径(endotypes)特定子群。在CF成人,我们只认一个研究,采用聚类分析的211例患者为患者亚组的鉴定[24.].
在本研究中,我们试图在10年内以低死亡风险的成人CF患者的亚组。该目标基于法国政府和私人保险公司的要求,以确定允许提出10年的银行贷款的标准,因为他们的疾病目前无权获得贷款保险。我们的策略是使用集群分析,以识别法国成年人的亚组,CF经历了超过10年的低死亡率,并使用推车(分类和回归树)分析进行开发允许识别这些子组的算法。然后,我们使用来自加拿大CF成年人的数据进行外部测试了该算法。
方法
病人
目前的研究是使用法国CF登记处进行的,该登记处包含了法国至少90%的CF患者的纵向数据[25.].注册中心每年收集一次经认可的CF中心网络跟踪的CF患者的数据。符合条件的患者是2005年注册的成年(≥18岁)无肺移植的CF患者。2005年被列入肺移植名单的患者被排除在外,因为他们可能在最后一次访问(数据发送到登记处时)和年底之间进行了移植。有任何癌症病史的患者被排除在分析之外,因为这种共病可能影响预后。关键预后因素(肺活量和/或BMI)数据缺失的患者也被排除在分析之外。
数据进一步从加拿大CF注册中心获得,该中心代表>95%的加拿大CF患者。数据是从2005年提取的,采用上述为法国CF注册中心开发的方法进行患者选择。
统计分析计划
首先,法国CF成年人分为基于识别的亚组的预后相关是由任何原因引起的检查与死神协会评为2015年按12月31日,成立于队列获得的数据的聚类分析,2005年的结果分组(10年死亡)。We next used CART analysis to develop an algorithm aimed at the identification of clusters containing patients with low rates (∼5%) of death at 10 years in the French CF Registry. This algorithm was externally tested using data obtained in the Canadian CF Registry. Survival and transplantation-free survival were analysed using Kaplan–Meier curves and the log-rank test. Risk of any death or risk of the combined event death without transplantation/occurrence of lung transplantation was analysed by Cox models. Data are presented as median (interquartile range (IQR)) or number (percentage). Analyses were performed using SAS version 9.2 (SAS Institute, Cary, NC, USA).
聚类分析
根据临床知识选择变量纳入聚类分析(即。与CF患者预后的关系),也是成年CF患者的常见描述。本分析中选取的25个变量的完整描述和定义见补充表S1.简单地说,这些变量包括性别、2005年12月31日的年龄、体重指数(kg·m−2),FEV.1%pred,Cf跨膜电导调节器(CFTR.)突变、胰腺状态、糖尿病、肝硬化、咯血、气胸、气道感染,以及与医疗保健利用和/或治疗管理相关的变量(长期氧疗、无创通气(NIV)、>3个月口服类固醇治疗、胰岛素、2005年静脉注射抗生素疗程数和2005年住院时间≥48小时的人数)。使用FAMD(混合数据的因素分析)来识别患有CF的同质成人亚组[26.,27.],然后使用Ward的凝聚层次聚类分析对患者进行分类[21.,28.].简单地说,FAMD允许将25个选定变量的线性组合转换为25个新的自变量(特征向量),称为“分量”。每个分量的特征值是其可变性的量度。特征值<1的分量对解释原始变量之间的关系贡献不大,因此不需要进一步分析。然后,我们根据重要成分(即。与本征值>1)确定在FAMD。聚类分析使用Ward's方法进行,Ward's方法基于相似性程序(聚类内最小平方和)的定量测度进行分组,使得同一聚类中的受试者彼此之间的相似性高于另一聚类中的受试者。我们用了伪f和伪t2统计和树状图的视觉评估,以确定数据中的最佳簇数[21.].
结果
聚类分析
在25个变量上进行群集分析(列入补充表S1),使用FAMD,后跟Ward的分层分类。由该分析产生的树形图显示在补充图S1.基于Pseudo-F和Pseudo-T2通过对树状图的统计和视觉评估,可以将数据最优地划分为7个簇。表2将1572例成年CF患者的临床特征按这7组进行分析。
Cluster 1 was composed of young adults (median age 21.8 years) with classic CF characterised by diagnosis early in life and pancreatic insufficiency, but with mild to moderate impairment in lung function, low rates of chronic铜绿假单胞菌气道感染和无糖尿病。集群2由老年人(中位数30.2岁)组成,非核化CF以晚期诊断,高级别的阶段或vCFTR.基因突变或不完全,胰腺充分率高,肺功能轻度至中度损害和慢性损害的中度发生率铜绿假单胞菌呼吸道感染。聚类3为典型CF患者,中至重度肺功能损害,高发生率铜绿假单胞菌呼吸道感染;这些患者中有三分之二的人有注射。三分之一患有糖尿病。聚类4由典型CF、高气胸(和胸外科手术)率和高气道非结核分枝杆菌(NTM)率的患者组成。聚类5是由典型的CF和非常高的呼吸功能不全的患者长期氧疗或NIV治疗。聚类6为典型CF患者和慢性CF患者不过呼吸道感染。第7组为典型的CF患者,曲霉菌病和糖尿病的治疗率很高;这些病人都服用了口服类固醇。
群集的预后相关性
为了评估聚类分析中确定的七个聚类的预后相关性,我们接下来检查了每个聚类中10年的死亡率和/或肺移植率。生存(结局:任何死亡)或无移植生存(结局:无肺移植死亡/发生肺移植)的Kaplan-Meier曲线显示在图2.1组患者(典型CF/低铜绿假单胞菌)和聚类2(非经典CF/晚期诊断)的预后最好,10年死亡率约为5%;其中10-15%的患者接受了肺移植。第3组(经典CF/中度)和第4组(经典CF/气胸/NTM)的患者在5年时的死亡率<10%,在10年时分别增加到13.5%和20.6%。第5组(典型的CF/呼吸功能不全)的患者有很高的肺移植率(67%)和45.6%的10年死亡率。6组患者(典型CF/不过) 10年死亡率为51.4%,只有32.4%的患者进行了肺移植。第7组(经典CF/过敏性支气管肺曲霉病)患者10年死亡率为37.3%,肺移植31.4%。表3总结每一组患者的主要描述和每一组的预后结果。任何死亡率或无移植死亡率/肺移植发生率的比较见表图3..
10年死亡率低的CF成人识别算法
集群作为集群1和2所示(∼5%)和可比性较低死亡率在10年,我们的下一个开发一个算法,将使我们能够识别这些患者(n = 613例:集群在集群1 262例患者和351例2)使用数据获得2005年在学习条目。文中给出了算法图4:患者患有至少一个因素对预后的一个负面影响(见插图清单图4)没有以低风险考虑;如果没有这些负面因素的患者谁没有铜绿假单胞菌或者,当他们有了铜绿假单胞菌,如果它们是胰腺足够的。该算法在613例中确定了515名(簇1和2株患者的84%)患者,这515名患者的死亡率在10年内为3.9%。Kaplan-Meier分析与较低风险的10年死亡相比与根据算法在法国患者中的较高风险图5一个.
接下来,我们使用2005年加拿大CF注册中心的成年患者的数据(患者的特征在补充表S3和S4).根据算法在加拿大CF登记处排除患者的三种变量在2005年的加拿大CF注册表中不可用:用NTM感染,使用系统性类固醇> 3个月和使用NIV。因此,该算法用于加拿大数据而不考虑这些变量:它以低风险(10年死亡:7.7%)为1376名(21%)患者中的287名。Kaplan-Meier分析与较低风险的10年死亡相比与根据算法在加拿大患者中较高的风险图5 b.
讨论
在目前的研究中,我们试图确定10年死亡率低的CF成人亚组。我们对2005年法国CF注册中心的成年CF患者的数据进行了聚类分析,发现很大比例(39%)的成年CF患者在10年内的死亡率很低(~ 5%)。接下来,我们利用2005年收集的数据,使用CART分析开发了一种算法,可以识别84%的患者。然后使用加拿大CF Registry 2005年的数据对算法进行了外部测试,结果一致。这些结果表明,许多CF成人有良好的长期预后,这一发现具有重要的社会经济后果。
一个重要的发现是,39%的成年CF患者(聚类1 (n=262例(17%))和聚类2 (n=351例(22%))有相当好的预后,5年死亡率为1%,10年死亡率为5%。这些数据表明,与过去几十年相比,当今时代很大一部分成年CF患者的预后得到了改善,这部分与肺移植有关(这些集群中10-15%的患者发生了肺移植)。大多数至少有一个IV或V类突变的患者在聚类2中被发现,证实了之前的数据,显示残余功能突变的患者往往具有非经典CF(特征为诊断晚,临床特征较轻),死亡风险较低[15,29.].聚类2也由一大批不完整患者组成CFTR.基因型,CF诊断可能受到质疑;这一发现与之前的一份报告一致,该报告显示,在CF登记中发现且CF诊断不太明确的患者通常病情较轻[30.].我们研究的一个重要和新颖的发现是,预后与第二组患者相当的第1组患者具有典型的CF,其特征是两种功能丧失的高发生率CFTR.等位基因,早期诊断和胰腺功能不全。有趣的是,后一组患者比其他组的患者更年轻,有更高的肺功能和营养状况,慢性疾病发生率很低铜绿假单胞菌感染,没有糖尿病。这些研究结果表明,预后目前在一些经典的成年人中正在改善。我们推测这些发现与终身护理的改善有关(如。营养和根除战略铜绿假单胞菌感染)。
该研究还强调,即使进行了全面的CF治疗和肺移植,也有10%的患者在10年后仍属于预后不良的亚组。因此,呼吸功能不全的受试者(聚类5:8%的患者)和患有不过感染(聚类6:2%的患者)10年死亡率相当(分别为45.6%和51.4%)。值得注意的是,第6组的肺移植率低2倍与第五组,确认不过复杂感染仍常被认为是肺移植的禁忌症[9].
目前的研究有几个优点。该研究采用覆盖> - 90%法国CF人群的全国性注册,缺失数据有限,获取了CF患者(包括接受肺移植的患者)和生存率的可靠数据[8].CF患者的亚组使用的与CF成人的描述临床相关变量阶乘和群集分析构成;重要的是,这些亚组的相关使用预后数据(成立如。没有参与亚组构建的死亡率和/或肺移植率CART分析允许识别一种相对简单的算法,该算法突出了法国10年死亡率较低的患者;重要的是,该算法是使用来自加拿大CF Registry的数据进行外部测试的。
我们也认识到局限性。本研究旨在确定具有相似特征和长期预后的个体亚组,但不打算在个体水平上确定成人CF的预后。因此,属于一个被认为“风险不低”的群体并不一定意味着患者的个体预后差,而是该群体的10年死亡风险被认为过高,银行和保险公司无法提供贷款保险。虽然我们的算法确定了一组低死亡风险的成年CF患者,但它没有确定所有低死亡风险的成年患者(补充表S5和S6).部分数据(即。在加拿大CF登记中心中不可用NTM感染> 3个月和使用NIV的使用,并在2005年的加拿大CF注册表中不可用,这可能导致较高患者有限数量的患者的算法选择死亡风险。然而,尽管有这种限制,该算法在加拿大CF成年人10年内持续鉴定了10年的低率(7.7%)死亡患者。缺失变量的效果可能受到类固醇治疗的患者的低普遍性,具有NTM感染或用NIV治疗,并通过这些患者可能被其他变量排除(如。用NIV治疗的患者通常FEV较低1和/或氧疗法)。最后,研究仅限于CF成人和排斥儿童群体。这种选择是有关的事实,死亡和肺移植已成为儿科CF患者极低法国[8],在其他发达国家[7].虽然我们的数据是使用来自法国和加拿大的数据获得的,但是从这两个国家产生的数据可能与其他国家有关的,这些国家可能与专门的CF护理和肺移植进行了可比获取。
本研究强调了CF成人预后的最新进展。尽管10-15年前的研究表明,患者的内在特征(例如雌性生殖道与CFTR功能残留相关的基因型)与预后改善相关[15,29.],本研究扩展了这些发现,提示一些经适当CF护理的经典CF成人(聚类1)的预后改善(如。根除的策略铜绿假单胞菌[31.])谁可以从肺移植中受益。发现我们的算法能够检测到法国和加拿大10年死亡率低的大部分患者,并在法国政府和保险公司之间达成了最近的协议,以便在低中获得CF成年人的贷款保险用这种算法确定了10年死亡的风险。虽然协议仅限于总体CF人口的一小部分,但它构成了对道路的重要第一步,以便为所有CF患者提供正常获得抵押贷款的正常访问[32.].
总而言之,小儿麻痹症已逐渐从一种造成儿童过早死亡的破坏性儿科疾病演变为发达国家几乎所有患者都达到成年年龄的疾病。本研究进一步表明,大亚群的成年CF患者延长了寿命,10年死亡率较低,证实了CF成年人群的预后继续改善。后一项数据进一步表明,终身专门的儿童福利会改善健康状况,延长生存时间,即使在主题与经典的CF。我们推测未来的CF患者可能会被混合的温和的疾病患者(尤其是年轻的成年人终身暴露于高质量的CF护理)和更严重的疾病,老年患者往往由于缺乏早期强化CF护理。值得注意的是,这些结果是在新药物靶向缺陷时获得的CFTR.没有广泛可用。未来使用这些疾病改性剂可能会进一步降低CF患者和一般人群之间仍然存在的存活差距。
补充材料
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
利益冲突:P-R。Burgel报告了勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)的拨款和个人费用,以及阿斯利康(AstraZeneca)、Chiesi、葛兰素史克(GSK)、诺华(Novartis)、Vertex、赞邦(Zambon)和默沙东(MSD)的个人费用。
利益冲突:L.莱蒙尼尔没什么可透露的。
利益冲突:C. Dehillotte没有什么可透露的。
利益冲突:j·赛克斯没什么可透露的。
利益冲突:斯坦诺耶维奇没有什么可披露的。
利益冲突:A.L. Stephenson作为加拿大CF注册主任的工作,在提交的工作之外,从加拿大囊性纤维化协会获得了一笔津贴。
利益冲突:J-L。Paillasseur没有什么可透露的。
支持声明:本研究由法国CF协会资助。本文的资金信息已存入Crossref资助者注册表.
- 收到了2017年11月19日。
- 接受2018年12月14日。
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