文摘
受损的大脑血管反应性(表格)长期中风风险增加。阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)与外周血管功能障碍和血管事件相关联。这个试验的目的是评估的影响持续气道正压(CPAP)撤军表格。
41阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者(88%男性,平均年龄57±10年)是随机开始或继续治疗CPAP。在基线和2周后,病人接受了睡眠研究和磁共振成像(MRI)。表格被量化估计血氧等级相关(粗体显示)MRI对呼吸的刺激反应。
阻塞性睡眠呼吸暂停综合症复发在开始CPAP集团(平均处理效应apnoea-hypopnoea·h指数+ 38.0事件−1,95%可信区间24.2 - -52.0;p < 0.001),但仍控制在治疗组。尽管显著增加血压对CPAP撤军(平均处理效应+ 9.37毫米汞柱,95%可信区间1.36 - -17.39;p = 0.023),没有明显效果的CPAP撤军表格评估通过大胆的氧或hypercapnic条件下核磁共振。
短期CPAP撤军并没有导致显著变化的功能磁共振成像评估表格,尽管阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的复发。我们得出这样的结论,与外围内皮功能,表格是不受短期CPAP撤军。
文摘
撤回持续正压通气治疗和阻塞性睡眠呼吸暂停的导致复发并没有导致大脑血管反应性明显降低,尽管临床相关的血压升高http://ow.ly/T2QD30mU6L2
介绍
在以人群为基础的研究中,是严重睡眠呼吸障碍的患病率之间的中年人口估计有9%和23%的女性和男性的17%和50%之间1,2]。阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的特点是完全或部分上呼吸道阻塞,导致间歇性低氧,高碳酸血症,增加交感神经系统活动,激增的血压(BP)和外周血管功能受损3,4]。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是与中风的风险增加有关,心血管疾病、心力衰竭和神经认知功能受损5- - - - - -7]。然而,潜在的病理生理机制知之甚少。对比发现存在对脑血管反应性(表格)和脑血流量(CBF)放松管制在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人。如何将这些障碍导致中风的风险仍有待澄清。使用不同的成像技术和统计阈值和缺乏标准化测量方法,很难进行比较的结果之前的研究(8- - - - - -17]。
功能性磁共振成像(MRI)在呼吸挑战允许评估表格和CBF [18]。血氧等级相关(粗体显示)MRI可以检测磁场变化引起oxyhaemoglobin和deoxyhaemoglobin浓度的变化。大胆的信号响应动脉气体浓度的变化引起的气体混合物或呼吸控股18]。而纯氧吸入主要诱发deoxyhaemoglobin浓度的变化,反过来,一个大胆的信号增加,管理包含二氧化碳气体混合物(有限公司2)导致额外的血管调制的大胆的反应19]。
持续正压通气(CPAP)治疗有时打断,如。在上呼吸道感染或在假日的时候。这些中断,因此复发阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,可能损害表格和CBF的几种可能机制,如。内皮功能受损、增强交感神经活动和氧化应激增加由于间歇性缺氧以及减少脑组织氧化(3,20.]。增加颅内压,apnoeic发作期间,相关系统性BP波动,可能会导致过多的流在呼吸暂停终止后大脑血管,导致毛细血管损伤,因为大脑组织再灌注(快速敏感21]。阻塞性睡眠呼吸暂停患者的信息表格评估通过大胆的MRI是稀疏的,主要源自小,大部分病例对照研究(8,11,15,17]。
我们进行了两周CPAP撤军是严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者的随机对照试验研究阻塞性睡眠呼吸暂停综合症之间的联系,分别表格和脑灌注。我们提出CPAP撤军会导致白天的表格和CBF减少。
方法
试验设计
这个随机、双盲、安慰剂对照、平行对照试验中(治疗与开始CPAP)包括41个严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者。病人已经用CPAP治疗至少1年。上午9点之间的动态MRI收购进行07:00 h和h在医学空气的吸入(马)(即。21%啊2)、氧(99.5% O2)和carbogen(5%股份有限公司2+ 95%啊2)。我们把条件引起的妈,氧气和carbogen“normoxia”,分别“氧过多”和“血碳酸过多症”。气体管理在3分钟每个块(MA-oxygen-MA-oxygen-MA-carbogen-MA)。参与者戴着面具单向阀和0.5 - l水库袋;面具完全覆盖了嘴巴和鼻子,紧调整到脸。我们通常要求受试者呼吸;气体流率设为10 L·分钟−1(补充图e1)。
主题
参与者的资格,如果他们遇到以下入选标准:1)20至75岁;2)apnoea-hypopnoea指数(AHI)和/或氧减饱和指数(ODI)4%)≥20事件·h−1在他们在实验室睡眠研究的诊断;3)用CPAP治疗至少1年合规(设备使用高≥4 h每晚至少80%的过去365天当前AHI≤10事件·h−1从CPAP治疗,测量机下载数据);海外开发,4)4%≥15事件·h−1从当前初步5-night期间夜间脉搏血氧仪研究了CPAP治疗。这次审判是经当地伦理委员会批准(kek - zh型- no.2014 - 0684),和所有程序在这个实验中涉及人类受试者执行依照良好的临床实践指南。试验开始之前注册(ClinicalTrials.gov标识符:NCT02493673)。看到补充材料获取详细信息。
病人评估和随访
招聘2015年6月开始和最后随访是2017年12月完成。一旦相关阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的持久性确认(氧饱和度下降(ODI≥4%4%)≥15事件·h−1)家庭一夜之间脉搏血氧仪(pulsox - 300我;柯尼卡美能达传感Inc .)、日本大阪CPAP)初步5-night期间,病人恢复CPAP治疗至少2周。一个ms - dos程序(二分音符,伦敦,英国)分配参与者使用两个最小化标准:海外4%< 30或> 30事件·h−1和身体质量指数< 35岁或> 35公斤·m−2。基线在实验室评估进行所有科目使用CPAP治疗。2周后随访评估进行治疗(对照组)或开始(干预组)CPAP设置。参与者以及评估结果仍然蒙蔽治疗任务直到完成数据分析。
睡眠研究和CPAP设备
住院呼吸polygraphies(爱丽丝5诊断系统;飞利浦Respironics,匹兹堡,美国)手动分据美国睡眠医学学会工作组标准(22]。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重程度量化使用AHI和海外4%。两组患者接受相同的CPAP设备(REMstar汽车flex;飞利浦Respironics)。治疗组中,压力和模式是根据前面的个人设置。戒断组,开始压力是通过设置CPAP生成设备的最低压力,插入机器出口flow-restricting连接器,并插入六个额外的洞的衣领管末端的面具,防止含服有限公司2(补充数据e1和e2)。
主要的结果
主要结果是表格氧过多和血碳酸过多症的灰质(GM),整个大脑白质(WM)和评估功能性核磁共振脑内皮功能的措施。看到补充材料获取详细信息。
二次结果的措施
气体管理之前,CBF是评估使用动脉自旋标记(ASL)核磁共振。
参与者测量他们的英国石油(BP)和心率(HR)每天早上一式三份;三个测量的平均值用于进一步分析。
主观嗜睡使用埃普沃思嗜睡评分评估。看到补充材料获取详细信息。
结果
CPAP撤军对大脑血管反应性的影响
没有显著的影响短期CPAP撤军表格评估通过大胆的MRI在通用,WM或全脑氧或hypercapnic条件下(表2e3-e5 e2、补充表,补充数据)。正如所料,定量大胆响应分析显示影响信号模式取决于应用的刺激和组织类型(图2和3)。
多变量线性回归模型计算处理效应大小,调整基线测量以及年龄、性别、收缩压、舒张压BP、HR、AHI ODI,改变不了结果显著(e1和e2补充表)。
CPAP撤军对次要的影响结果
脑血流量
帷幕,CPAP撤军不是CBF与重大变化有关的评估通过功能磁共振成像在通用(平均处理效应+ 4.20毫升·100 g·分钟−1,95% CI 0.96−-9.36;p = 0.110)或WM(平均处理效应−0.62毫升·100 g·分钟−1,95% CI 3.90−-2.66;p = 0.700) (表3)。
主观嗜睡
CPAP撤出导致埃普沃思嗜睡评分显著增加而持续CPAP(平均处理效应+ 3.29,95%可信区间0.87 - -5.72;p = 0.009) (表3)。
动态血压和心率
停药2周的CPAP而继续CPAP导致显著增加收缩压(平均处理效应+ 9.37毫米汞柱,95%可信区间1.36 - -17.39;p = 0.023)和舒张压(平均处理效应+ 7.61毫米汞柱,95%可信区间1.40 - -13.83;p = 0.018)。有增加的趋势开始CPAP集团人力资源(bpm平均处理效应+ 4.01,95% CI 0.37−-8.40;p = 0.071) (表3)。
CPAP撤军对阻塞性睡眠呼吸暂停症的影响
撤军CPAP与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的返回了显著增加AHI(平均处理效应+ 38.0事件·h−1,95%可信区间24.2 - -52.0;p < 0.0001)和ODI(平均处理效应+ 38.0事件·h−1,95%可信区间23.1 - -53.0;p < 0.0001), 2周(表3)。
讨论
这随机对照试验调查了可能的表格和CBF的变化引起的短期CPAP是严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者的撤军。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的复发CPAP撤军是由一个返回记录睡眠呼吸障碍以及嗜睡和英国石油公司。与我们的假设相反,没有显著的影响短期CPAP撤军白天表格来衡量脑内皮功能或在白天CBF通过功能磁共振成像评估。
阻塞性睡眠呼吸暂停综合症之间的因果关系,外围内皮功能障碍和BP已经证明;这些措施的CPAP治疗改善患心血管疾病的风险3,4]。从随机对照试验进一步证据表明对严重夜间CPAP大脑缺氧的保护作用相似的大小和持续时间值引起脑功能障碍在单侧颈动脉夹紧在神经外科,评估通过近红外光谱(20.]。观察性研究还称,CPAP的使用,尤其是在患者治疗依从性高,是降低发病率和相对风险降低中风的23,24]。然而,最近的一项随机对照试验并没有显示减少主要心血管端点分配给CPAP清单在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者心血管疾病(25]。因此,CPAP治疗的有益作用主要心血管结果一直受到广泛的讨论(26,27]。
许多技术已经被用来评估表格,如经颅多普勒超声(TCD)和正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(28- - - - - -30.]。然而,核磁共振成像允许将整个大脑映射具有高空间分辨率,而无需使用辐射,和超声波方法相比,它具有较高的可靠性31日,32]。大胆的使用和ASL MRI使血管的调查两个不同但互补的方面监管。基线CBF比WM年龄相关性和更高的通用由于代谢需求的差异,神经活动和血管解剖学。尽管氧过多被认为是一个温和的血管收缩剂,没有负面的大胆的信号变化意味着O2脑灌注全身血管收缩扮演配角的角色与有限公司2,这是一个强有力的血管舒张药(33- - - - - -35]。在文献中,平均大胆应对氧过多引起的呼吸100%的O2在WM和健康对照组∼1%∼3%的通用汽车。整个大脑中的血碳酸过多症引起的信号变化,另一方面,有2 - 3%的平均大小(33,36,37]。我们的结果符合文献有关的依赖刺激的反应和组织类型(表2,图2和3)。
假设自主障碍可能导致脑损伤,Macey和他的同事们(11,38]执行不同的任务(手柄、寒冷刺激,并发策略)在首次治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者基于先前报告时滞和较弱的人力资源响应英国石油(BP)的变化。有趣的是,他们没有发现一个重要的大胆的在医学信号变化策略在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组与健康对照组相比。虽然人力资源的变化发生在后者研究的挑战,大胆的信号响应不推迟,表明大脑自身调节的机制可能采用的速度比外围自主监管途径(11]。因此,我们发现大胆的反应平均大小与健康对照组中描述反应,作为替代措施的表格,可以反映出一个潜在的调控机制,包括大脑血管,确保血液供应和表格,迄今为止没有研究阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人。
与这些结果,别人所描述的减少表格在脑干阻塞性睡眠呼吸暂停患者的吞咽(8]。这个发现被解读为阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的发病机制,因为作为一个潜在的因素改变脑干表格可能参与上呼吸道的控制肌肉。Prilipko等。(13)明显高于描述表格在一些大脑区域在健康受试者相比与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人。他们发现CPAP治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组导致表格有所改善但不是2个月后与CBF的改变有关。然而,观察到的变化不均匀,不遵循主要血管的领土。
通用CBF值在两个之前的研究报告类似与我们的结果10,16]。此外,减少以及增加清醒的CBF值在不同的大脑区域,未经治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者的ASL MRI评估已经被描述9,10,12- - - - - -14,16]。我们选择执行美国手语测量评估CBF没有诱发反应或挑战。测量CBF在此设置可以与之前的研究(9,10,12,13,16]。进一步完善检测脑血流量的变化,测量使用美国手语在呼吸道的挑战可以提供额外的信息(17]。
当口译的信号响应,几个重要的因素需要考虑。有限公司2是一个重要的调制器血管张力和系统性影响英国石油公司吗通过交感神经系统的激活,这可能反过来影响表格(39,40]。为了解决这个问题在浴室的研究中,引入了脑血管电导指数。这个指数考虑了BP脑动脉速度通过除以平均动脉BP(地图)41]。R严等。(40)描述正常hypercapnic阻塞性睡眠呼吸暂停患者的脑血管电导,特别是电导表格没有一夜之间下降。此外,他们没有发现任何区别有关地图的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和健康对照组反应(40]。其他人表示,解释表格结果修正后的BP在TCD变化更准确测量;因此,连续监测BP在扫描是可取的(42]。然而,重要的是要提到TCD研究本身是有限的,他们测量血流速度,而不是体积流量,这只是代表血流如果受到声波的作用血管的直径保持不变(43,44]。到目前为止,所有的研究评估阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和表格通过大胆的MRI缺乏连续BP在扫描记录(8,11,13,15,17]。
此外,血管平滑的放松血管和增加CBF并不总是以一个线性关系,而是一个s形,与减毒反应在极端的情况下,认定英国石油是常数(18]。当船只最大限度地扩张,以应对低系统性英国石油公司(如。hypovolaemia),血碳酸过多症的血管反应减弱。通过公司一旦血管舒张介导2已经达到极限,增加灌注压力可能导致被动CBF增加(18,41]。
TCD测量在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症受试者使用Duffin换气方法表明,最大end-tidal有限公司2紧张(PETCO2)取得了阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和健康对照组没有差异40]。尽管上涨PETCO257毫米汞柱了,大多数的反应是不适合一个s形拟合40]。
初步结果大胆信号建模和血管阻力描述区分多个CBF响应模式的可能性,基于有限公司2刺激(45]。虽然这是一个有趣的研究方法,这些模型假设地图,神经活化和代谢是常数,这并非如此在临床设置(46]。
进一步有几个因素可能导致这个问题的复杂性,如。粘度和血液的组成、心输出量的作用,当地脑耗氧量(47]。的确,CBF的直接评估,动脉BP和其他参数使用侵入性方法如热扩散只用于重要的病人。
我们没有发送给气体浓度的测量和调整,或过期,受试者。Ponsaing等。(17]end-tidal测量气体浓度在呼吸5%的股份有限公司2纯度的浓缩铀过程空气和大胆的核磁共振。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人,他们没有发现区别和控制的大胆应对血碳酸过多症。即使调整的变化2和有限公司2血碳酸过多症大胆表格反应水平,结果仍不显著。然而,对于任何未来的研究这个话题,我们建议浓度的气体送到和过期的话题应该使用计算机化的气体控制系统监测,提供精确和可重复的序列PETCO2和P采访时表示2(17]。考虑到核磁共振测量在早上进行,我们不能排除CBF的可能性或表格障碍在夜间apnoeic集。另一个可能的限制是戒断期2周,这可能不足以显示阻塞性睡眠呼吸暂停综合症复发的全部表格,CBF和它的后果。此外,当前试验仅人口由所选组患者的血管危险因素(即。dyslipidaemia高血压,糖尿病)和最佳的治疗依从性,但没有任何已知的主要脑血管疾病或中风的历史。因此,可能会有不同的应对CPAP撤军之前患者脑血管事件。
总之,尽管阻塞性睡眠呼吸暂停综合症复发及其直接影响英国石油公司,我们没有发现CPAP撤军对表格或CBF的影响评估功能性核磁共振。
特别是,白天表格没有任何明显的减少2周的CPAP撤军后,假设表格规定比其他阻塞性睡眠呼吸暂停综合症病理生理的影响在短期内。我们建议改变表格以外的其他机制必须考虑为中风的风险增加。
补充材料
确认
作者要感谢Petros Martirosian, Tsogyal Latshang,至今为止伊朗人,戳苏黎世Lungenliga格拉鲁斯和睡眠实验室的技术人员和放射学在运行他们的帮助计划。此外,我们要感谢托马斯Gaisl和技术支持我们的研究小组和建设性的批评。我们还要感谢参与的病人,经常长途旅行。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
这项研究是在注册clinicaltrials.gov与标识符NCT02493673。数据可从肺学的部门,苏黎世大学医院,从苏黎世当地伦理委员会批准后,瑞士,从申请人的自己的机构,和π的协议的研究中,m·科勒。由于道德原因和病人的隐私,数据是可用的。请求的数据可能被发送到相应的作者。
作者的贡献:概念和设计:m·科勒Stradling jr E.I.施瓦茨,a老板。资金:m·科勒。审判行为:美国希尔,f . Lettau p . Rejmer A.S. Stoberl, n.a Sievi A.S.贝克尔。分析和解释数据:希尔,c·罗西s Winklhofer S.R.海尔·m·科勒。起草文章:美国希尔。修改的文章重要的知识内容和最终批准:所有作者。
利益冲突:美国希尔没有披露。
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利益冲突:a .老板没有披露。
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利益冲突:美国Winklhofer没有披露。
利益冲突:jr Stradling报告个人费用咨询公司从英国和德国拜耳Resmed外提交的工作。
利益冲突:m·科勒报告从苏黎世大学拨款,跃进苏黎世和瑞士国家科学基金会,在进行研究;从拜耳公司和赠款,在提交工作。
支持声明:本研究由瑞士国家科学基金会的资助(批准号32003 b_143365/1)、刺苏黎世和苏黎世大学的临床研究优先级程序睡眠和健康。的资金来源没有参与这项研究的设计和实施;在收集、分析和解释数据;也在准备、审核或审批的手稿。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2018年7月19日。
- 接受2018年11月20日。
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