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基于发表的两项研究收获,也许时间提高IPF的酒吧和目标更大的目标在设计新的治疗方法,治疗的目标可能会更好地适应病人的期望http://ow.ly/MsJR30kZtPf
特发性肺纤维化(IPF)是一种无情的纤维化疾病,最终导致呼吸衰竭和死亡。它的特点是一个渐进的、不可逆的肺组织的损伤,导致进行性呼吸困难,肺功能下降和恶化纤维化的成像特性。尽管最初考虑炎症疾病,在多年的研究之后,范式转移到纤维化为主的疾病(1),这是历史上一个重要的里程碑IPF (2]。因此,药物开发后关注代理主要针对纤维发生的进展,即。成纤维细胞增殖和细胞外基质的分泌。Pirfenidone和nintedanib第一药物证明疗效antifibrotic代理(3- - - - - -6),全球快速批准。
实际上死亡率似乎并不可行的主要终点,IPF的试验已经进行了使用已知端点与死亡率有关在随后一年的随访(7- - - - - -9]。因此,用力肺活量(FVC)下降被认为是代理端点的死亡率和作为主要终点在大多数IPF试验,但由于一些变化方法用于计算FVC下降或使用的阈值。总的来说,关键的试验的数据(3- - - - - -6)表明,antifibrotic代理FVC缓慢的速度下降随着时间的推移与安慰剂相比。然而,IPF高度变量的自然历史和预测个体病人的预后是具有挑战性的。有些病人有一个快速下降,别人进步更逐渐或经历明显的稳定的时期,通过进一步的突然下降或急性发作(10,11]。
由于慢性,不可逆转,无情的IPF肺造成不可挽回的损害,它通常被认为是治疗的目标在最好的情况下可以稳定疾病。在试验中,权力和样本大小的计算是基于假设药物正在开发有望减少三分之一到一半的疾病进展的自然潜力恶化。但我们相信这是最好的我们可以为我们的病人做些什么?有些病人可能经历的事实开始治疗后肺功能改善迄今为止只有在真实体验系列报告的病人谁收到pirfenidone [12]。
在这个问题的欧洲呼吸杂志(收获),Flahertyet al。(13)报告事后分析变化的分布在FVC INPULSIS试验(6]。他们表明,24.8%的患者随机接受nintedanib接受安慰剂的患者和9.0%没有数值增加或减少在FVC试验的持续时间(52周)。中位数(四分位范围)改进为76.5毫升nintedanib组(31 - 152毫升)和57.5毫升(31 - 103毫升)在安慰剂组受试者中谁FVC增加。
当然,这些结果是诱人的。病人接受nintedanib 2.75倍经验改善FVC 1年。然而,这样的结果主要是有助于挑战当前,甚至悲观,教条,治疗只能慢下来,或在最好的情况下,稳定FVC。然而,很多问题和未知因素考虑,当然不能得出结论,真正改善这惨淡的条件还可以用药物治疗。
首先,一个明显的增加FVC被认为在9%的病人接受安慰剂。了解IPF的自然规律时,不及时治疗,这一发现可能只是反映了测量的可变性FVC和IPF的暂态稳定,而不是真正的逆转疾病的进程。事实上,“改善”被定义为任何数值增加年变化率FVC计算随机系数回归模型。在FVC测量是众所周知的可变性;然而,INPULSIS试验中取得了显著的努力减少它6]。最小临床重要差异FVC以前在IPF(估计在2%和6%之间14]。参与临床试验与严格的随访和严格的程序可能导致本身一个更好的结果比一般患者人群;然而,这适用于两组试验中。合格标准也可能导致一个更有利的结果,因为只有轻度至中度患者并发症的疾病严重程度和严格限制进入试验,不同于日常临床实践,但这不会解释治疗组之间的差异。
更重要的是要小心的原因在评估这些结果需要被提及。临床医生IPF患者偶尔会观察疾病稳定antifibrotic治疗;然而,真正长期的改善并不发生在患者安全的IPF诊断。大多数的IPF患者继续从他们的疾病而过早死亡。当监控IPF进展时,参数比FVC其他物质,如症状或改变胸成像,不利的结果可能并不总是之前FVC下降在个体基础上(15]。FVC不是线性的下降及FVC过去下降不预测未来FVC下降(16]。临床意义的“稳定或改善FVC”不是众所周知的,虽然在进行的一项研究调查人员从美国食品和药物管理局,患者经历FVC的≥5%的下降增加了死亡的风险比那些没有,甚至表明边际FVC下降可能是有意义的(17),没有任何下降可能是有利的。病人组与稳定的长期结果或改进FVC是未知的关于住院治疗上,急性发作,射线恶化并最终生存。值得注意的是,作者不能识别任何预测的基线特征FVC的改善。
目前似乎完全不可能持续和临床显著改善肺功能可以获得与nintedanib或pirfenidone独自在IPF患者。更多的乐观情绪可能是合理的在肺纤维化疾病除了IPF,通常不太严重,而不是很少不进步,和试验结果的评估antifibrotic药物的耐受性和疗效是热切期待(ClinicalTrials.gov在这些条件NCT03099187)[18- - - - - -20.]。
进一步提高IPF可能来自联合治疗(21已经实现),类似于其他慢性疾病包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病和肺动脉高血压。尽管希望联合治疗可能改善治疗效果,需要仔细评估之前,它可以应用于临床。过去的经验表明药物相结合,在理论上,加强公差或安全问题22,23),结合药物的好处可能并不总是添加剂。
在这种背景下,Flahertyet al。(24)发布,这个问题的收获,二期试验的结果结合nintedanib pirfenidone IPF患者。在这24周,随访时间、非盲、第四阶段的研究中,病人已经收到了pirfenidone≥16周IPF和容忍一个稳定剂1602 - 2403毫克每天没有经历任何中度或重度药物相关的不良反应与nintedanib添加到pirfenidone发起。89例患者,69例(78%)完成了24周的联合治疗。尽管如此高比例认为容忍联合治疗,应该强调,几乎所有患者治疗诱发的不良事件,包括一半的人(49%),腹泻和7%的人经历过肝治疗相关的不良事件,这通常被认为是与nintedanib由于已知的这种药物耐受性。事实上,调查人员被要求这两种药物的他们认为不良事件,虽然这个说法似乎是非常具有挑战性的接受联合治疗的患者。在任何联合治疗药物按顺序启动,只有选定的病人忍受“第一”的药物可以有资格获得“第二”的药物,在默认情况下,但可能不合逻辑地,肯定会被人们指责为任何新的不良事件。
这个重要的研究结果是一致的与最近的12周INJOURNEY试验(25),pirfenidone或安慰剂是随机和添加到nintedanib治疗,这两种药物在通常的使用剂量。这两项研究发现,联合治疗可在大多数预选的病人忍受其中的一两种药物,也没有意外的不良事件出现。然而,事实上,在20 - 25%的病人不容忍组合尽管剂量调整策略已经到位的表明,这种双重的长期可行性疗法可能在患者的比例是一个挑战。然而,这是一个值得追求的大道,现在结合的有效性需要仔细评估。在单臂探索性研究Flahertyet al。(24),所有患者接受联合治疗,设计使得评估组合的有效性是不可能的与单一疗法;然而,令人鼓舞的是,几乎没有下降在肺功能试验的持续时间(联合治疗)和FVC相比下降趋势不审前阶段(pirfenidone单一疗法)。在一个探索性的分析INJOURNEY试验(25),平均值±se基线的变化在第12周FVC−13.3±17.4毫升,−40.9±31.4 mL患者和附加pirfenidone nintedanib nintedanib,分别。尚未发表的另一项研究中,没有发现显著的交互nintedanib和pirfenidone之间。应该强调,这些数据是探索性的,和重要的障碍之前必须通过联合治疗可以被认为是一个有效的选择IPF患者。
综合来看,这些研究做出重要的贡献。联合治疗nintedanib和pirfenidone可能是可行的。现在也可以想见,长期稳定的疾病可以获得antifibrotic治疗,部分患者可能会经历一些改善肺功能。也许时间来提高IPF的酒吧和目标更大的目标在设计新的治疗方法,治疗目标,可能会更好地适应病人的期望比我们当前选项的减缓疾病恶化。
脚注
利益冲突:w . Wuyts报告,他是扬声器的罗氏公司和勃林格殷格翰的发言。他的机构已经收到拨款勃林格殷格翰集团和罗氏。
利益冲突:诉Cottin报告接受咨询和演讲费从Actelion股价和支持旅行医学会议;资助机构,个人费用的发展教育演讲、咨询和讲课,和支持旅游医疗会议从勃林格殷格翰的发言;从拜耳/默沙东公司和葛兰素史克公司咨询费用;个人费用从基列裁决委员会会员;咨询公司从诺华和演讲费;资助机构,咨询和演讲费,并支持从罗氏旅行医疗会议;赛诺菲安万特格兰特的协调试验;个人费用主持一个数据和安全监测委员会从Promedior (DSMB);个人费用DSMB从Celgene公司服务;从加拉帕戈斯群岛和咨询费用,提交之外的所有工作。
- 收到了2018年7月13日。
- 接受2018年7月15日。
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