文摘
可能macitentan先进IPF患者的治疗效果和PH值有关http://ow.ly/NYMs30loVxO
肺动脉高压(PH)是一个multi-aetiological血流动力学和病理生理条件定义为平均肺动脉压力增加≥25毫米汞柱在休息,在五组和分类:1)肺动脉高血压(PAH), 2) PH值因心脏病离开,3)PH值由于肺部疾病和/或缺氧,4)慢性血栓栓塞酸碱和5)不清楚多因子的机制(1]。在过去的20年里,一系列突破性的治疗进展PAH治疗目前四批准药物类铺平了道路。然而,多环芳烃是一种罕见的疾病,绝大多数的PH患者属于组2和3 (2),迄今为止,没有有效的疗法被批准(3]。
在这个问题上发表的一项研究欧洲呼吸杂志Bellaye等。(4现在报告macitentan治疗效果的有前景的结果,口服双endothelin-1 (ET-1)受体拮抗剂,在临床前模型组3博士macitentan被批准用于治疗多环芳烃,它延迟疾病进展和临床恶化[5]。现在,Bellaye等。(4)测试macitentan在间质性肺纤维化大鼠模型(IPF)与相关应用波生坦博士双重内皮素受体拮抗,从前被证明能够减弱肺纤维化大鼠的发展博来霉素模型(6]。急性口服应用波生坦和macitentan进一步证明博来霉素降低肺动脉压力大鼠模型;然而,只有macitentan持续有利于肺血管和右心室重塑的影响7]。这些发现指出潜在的承诺ET-1受体拮抗剂,尤其是macitentan, IPF PH值和相关的治疗;然而,在这两项研究ET-1受体拮抗剂作为预防而不是治疗,限制他们的转化能力(8]。
现在,Bellaye等。(4报告循环水平升高ET-1 IPF患者与疾病严重程度的评估肺功能测试。同样,ET-1受体的表达(ETRA)但不是ET-1受体B (ETRB)是调节肺组织的IPF患者的疾病阶段,暗示可能ET-1信号的作用通过pathomechanism ETRA的疾病。事实上,累积证据指向的贡献ET-1信号通过ETRA [9]和ETRB [10纤维化疾病的病理学。具体来说,ET-1已被证明驱动的标志profibrotic细胞反应等增强纤维的收缩表型的诱导成纤维细胞,他们过渡到myofibroblasts [11),增强胶原蛋白的生产(12),和epithelial-to-mesenchymal过渡13]。
接下来,Bellaye等。(4)检测的影响macitentan adenoviral后大鼠肺纤维化模型转换增长的过度factor-β1 (AdTGF-β1)[14]。TGF-β1是主要的细胞因子驱动肺纤维化和博士专门TGF-β1诱发过渡的上皮细胞(15和成纤维细胞16]myofibroblasts, IPF的细胞标志。在血管方面,慢性TGF-β1刺激引起平滑肌增生和肥大为主通过失去SMAD3和随后的去抑制pro-hypertrophic转录辅助因子myocardin-related转录因子(MRTF) [17]。在内皮细胞层面,PH值的特点是最初的细胞凋亡和血管稀疏其次是后续apoptosis-resistant细胞的增生(18]。此外,内皮−间充质转变越来越得到关注血管重塑的重要贡献者在PH值和同样提议由TGF-β1 [19),一个概念符合TGF-β1-induced去抑制MRTF驾驶α-smooth肌肉肌动蛋白(α-SMA)表达式17]。
符合这些建立角色肺病的TGF-β1 AdTGF-β1治疗大鼠肺纤维化和博士之间macitentan 14天、28天的处理时,PH值显著减毒的发展,平均肺动脉压力和肺血管的血管壁厚减小,而血管密度增加肺组织学和肺部CT扫描。与pirfenidone macitentan相比,治疗,目前两种药物治疗IPF的批准,没有影响肺血液动力学和AdTGF-β1治疗大鼠肺血管重塑。
除了有益的治疗对PH值的影响,macitentan也被证明是有效预防肺纤维化的进展,减少胶原蛋白沉积和纤维化面积,阿什克罗夫特得分,和羟脯氨酸含量,改善肺功能。这些治疗效果与那些与pirfenidone实现,这两种药物组合时没有添加剂的影响。比较pirfenidone规则,积极macitentan对PH值的影响在这个模型完全是由于肺纤维化的衰减过程,而是显示一个特定的治疗效果的macitentan组3 PH值。
额外的数据由Bellaye等。(4)建议至少两个潜在机制macitentan可能减弱集团的发展3博士首先,macitentan(但不是或者在较小程度上pirfenidone)抑制endothelial-to-myofibroblast过渡,显示的预防TGF-β1 upregulation collagen-1,α-SMA和TGF-β1人类肺动脉内皮细胞(hPAECs)。其次,macitentan抑制内皮细胞凋亡和血管稀疏,即。PH值,特征的早期迹象船损失在体外和在活的有机体内。具体来说,macitentan调节血管内皮生长因子(VEGF)和caspase-3下调活跃,从而抵消了抗血管生成和hPAECs pro-apoptotic TGF-β1的影响。这些在体外效果同样明显在活的有机体内从AdTGF-β1-induced macitentan保护内皮细胞凋亡,同时增加内皮细胞VEGF表达和抵消PH肺血管稀疏特征。
有趣的是,后者的影响在内皮细胞TGF-β1和macitentan截然相反与成纤维细胞,TGF-β1增加VEGF表达但积极caspase-3成纤维细胞减少,而VEGF降低和caspase-3激活增强内皮细胞(图1)。这些发现符合认为TGF-β1诱导纤维化进展(通过(肌)成纤维细胞凋亡减少,肺实质pro-fibrotic VEGF表达增加)和PH-characteristic船损失(通过减少内皮VEGF丰富和增加内皮细胞凋亡)。Macitentan阻止了两个效果,即。减毒VEGF表达而激活caspase-3在成纤维细胞和肺实质,并同时减少增加VEGF但阻止caspase-3激活内皮细胞。这些发现可能至少部分解释的双重治疗效果macitentan肺纤维化和PH值;然而,反对macitentan效应背后的分子机制(TGF-β1)内皮细胞与成纤维细胞仍有待阐明。
对临床的翻译,由于护理和谨慎是必要的。前面的前瞻性随机双盲、多中心、安慰剂对照试验第二阶段音乐178年IPF患者未能发现任何治疗效果的macitentan > 12个月对肺功能测试,时间疾病恶化或死亡(20.,也报告了类似的结果双ET-1受体拮抗剂应用波生坦在构建1和构建3试验(21,22]。然而,在这些试验的患者有轻度到中度IPF没有PH值(记录),而且似乎可以想见,macitentan对IPF的功效可能部分源于其治疗效力在PH值,随着肺血管可能发挥更突出的作用在启动和/或进展的IPF通常被认为是(23]。例如,严格endothelial-specific删除两个差距交界分子,联接蛋白40和联接蛋白43岁,可以诱发自发性肺纤维化小鼠(24]。同样,endothelial-specific淘汰赛的基本自噬基因Atg7(autophagy-related蛋白质7)导致增加易感性bleomycin-induced肺纤维化和胶原蛋白的积累(25]。IPF-associated PH值,肺部血管的重塑可能促进纤维母细胞激活和纤维化提供更严厉的生物力学环境的肺实质,从而激活profibrotic mechanosignalling [26,27]。Bellaye等。(4)进一步证明macitentan阻止TGF-β1释放hPAECs,否则可能放大纤维化进展。综上所述,可能macitentan在晚期IPF患者疗效和相关的PH值没有明显的轻度到中度患者在音乐和建立试验评估。值得注意的是,虽然阿耳特弥斯试验未能显示出有利于ETRA选择性受体拮抗剂ambrisentan IPF患者都有或没有PH值(28PH值),随后分析3组患者显示平均肺动脉压力的减少ambrisentan-treated病人5.3±4.3毫米汞柱与1.1±9.4毫米汞柱的安慰剂的手臂,和一个新开发的PH值(3%的低利率与8%);但总体的人数不多,这些差异达到意义(29日]。
最后,由于不谨慎是必要的转移从一组临床前承诺PH值到另一个地方。这是一个特别关注组2 PH值(酸碱度由于左心脏病),至少部分的血管重塑是一种生理适应保护肺静压水肿形成在充血性心力衰竭(30.]。这成为了最近的旋律再次明显试验(31日PH值),显示没有变化在2组12周后macitentan相比安慰剂,但较高的不良事件的发生频率和更大的可能性为液体潴留符合更高的倾向水肿的形成。
脚注
利益冲突:j . Grune没有披露。
利益冲突:高家俊Kuebler没有披露。
- 收到了2018年7月12日。
- 接受2018年8月6日。
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