文摘
识别潜在风险因素与囊性纤维化肺病儿童发展(CF),我们研究了纵向数据的儿童与CF(≥5岁)在荷兰注册CF注册表(2009 - 2014)。
肺疾病进展表示为肺功能下降(在1 s (FEV用力呼气量1)% pred)和肺恶化率。潜在风险因素在基线包括性别、年龄、FEV最好1% pred,最好用力肺活量% pred,基因型,身体质量指数z分数,胰腺功能不全,药物的使用(质子泵抑制剂(ppi),预防性抗生素和吸入糖皮质激素),CF-related糖尿病、过敏性支气管肺的曲霉病和殖民铜绿假单胞菌。
545名儿童的数据进行分析。PPI使用与年度FEV的衰落1% pred (p = 0.017)和未来的肺恶化率(p = 0.006)。此外,低FEV1% pred在基线(p = 0.007),预防性抗生素使用吸入(p = 0.006)和肺急性加重基准年(p = 0.002)在随后几年相关肺急性加重。
在一群荷兰儿童CF随访5年,我们能够识别一些未来发作的危险因素。特别是PPI使用之间的相关性和肺部疾病进展肯定需要进一步调查。
文摘
质子泵抑制剂的使用之间的关系和肺部疾病进展与囊性纤维化的孩子需要进一步调查http://ow.ly/hiTc30jACAU
介绍
呼吸衰竭患者死亡的主要原因是囊性纤维化(CF) [1,2]。肺部疾病的发展是一个持续的过程,由许多因素加重(3]。在年幼的儿童,肺恶化率是肺部疾病进展的一个重要指标4]。在旧话题,肺疾病进展由年度监测用力呼气量下降1 s (FEV1)。提高生活质量,预防肺肺功能恶化和保护重要目标在CF的管理(5]。防止肺急性加重,肺功能下降,从而减缓肺部疾病进展,重要的是要识别风险因素。一些重要的肺部急性加重的危险因素是已知的,比如年轻的年龄,女性性,使用吸入糖皮质激素(女性),FEV的水平1F508del纯合基因型,较低的身体质量指数(BMI)、积极的呼吸文化铜绿假单胞菌和多个前发作的历史6- - - - - -9]。
然而,并不是所有危险因素尚未被确认。例如,更深入了解药物使用相关疾病进展将会是很有趣的。有一个正在进行的讨论的安全质子泵抑制剂(ppi), CF患者往往规定。26日最近的一项荟萃分析和系统评价研究成年人证明门诊使用PPI风险增加1.5倍的社区获得性肺炎(CAP) (10]。在186年的前瞻性研究中儿童(CF)岁4-36月,显著增加急性胃肠炎患者和帽还发现胃酸抑制剂与健康对照组相比(11]。PPI使用CF患者中是很常见的,质子泵抑制剂的长期安全CF更多的研究是必要的。
从2008年开始,荷兰CF基金会(www.ncfs.nl七CF)每年提供的注册数据中心在荷兰。记录的参数匹配欧美病人注册(12]。这个国家数据库提供了机会识别风险因素加速未来年度肺功能下降和肺与CF儿童急性加重,从而确定需要密切监控的儿童。我们假设与更成熟的风险因素(如。积极的呼吸文化铜绿假单胞菌),使用药物(质子泵抑制剂、预防性抗生素、女性和胰酶),基因型,CF-related糖尿病(9)和过敏性支气管肺的曲霉病(ABPA)与肺功能下降和未来的肺急性加重。
材料和方法
研究设计
纵向观察研究,病人的数据(5日至18日期间召开岁)在荷兰注册的CF CF注册中心从2009年到2014年。收集到的数据在正常病人护理。所有患者或监护人的年轻患者知情同意提供存储和科学使用的数据。荷兰CF基础数据库是荷兰数据保护机构披露。CF的诊断确认当两个已知CF-causing突变被确定(根据CF跨膜电导调节器(雌性生殖道)突变数据库CFTR2:www.cftr2.org)和/或汗水氯浓度≥60更易·L−1注册(12]。5岁以下儿童肺功能基线被排除在外,因为数据是这个年龄段的缺乏。
研究参数
第一次测量结果是FEV的年变化1% pred。最好的FEV1% pred每年(最大值)记录根据全球肺行动的定义引用值(13]。第二个结果测量是未来的肺急性加重,定义为一个过程中静脉注射抗生素治疗肺恶化(年代)。我们评估可能的风险因素的影响在基线的机会有一个或多个肺急性加重1,2,3,4或5年后。
确定因素可能与每年FEV的变化有关1% pred和未来肺急性加重的风险,我们分析多变量测量病人在第一年注册(基线)。一个基线测量是需要包括在分析中。这个基准年(基于一个日历年)为每个病人是不一样的(如。患者进入研究在一个日历年)随访的时间。基线变量包括性别、年龄最多FEV1测量的基线,FEV最好1% pred和最佳用力肺活量(FVC) % pred。此外,基因型中,定义F508del突变的数量(纯合子,合子或没有;后者两人结合在分析)。BMI是衡量和z分数允许不同年龄和性别的孩子集中分析。这些分数计算增长分析仪应用程序(growthanalyser.org)基于引用从第五荷兰获得发展研究(14]。此外,我们分析了胰腺功能不全的影响,定义为胰酶的使用。质子泵抑制剂的影响,抗生素预防性吸入、口服大环内酯类(如抗生素)和女性也进行了研究。ABPA的存在是定义的CF基金会2003年共识会议(15]。定义了面板堆石坝的使用胰岛素。殖民或慢性感染铜绿假单胞菌根据修改后的利兹标准定义(16,17]。
统计分析
提供了一个广泛的描述统计分析补充材料。总之,第一个结果测量(FEV的纵向分析1% pred),线性混合效应模型,数值变量的时间(0 - 5年),潜在风险因素(见前)和他们的相互作用随着时间的推移进入固定因素。时间输入一个数值变量和测量,FEV潜在风险因素的影响1% pred表明是否FEV的年度变化1% pred是受到这个因素的影响。
纵向影响未来肺急性加重(以年1、2、3、4、5),使用广义估计方程,时间和潜在的风险因素(包括肺急性加重基线)添加固定因素。之间没有交互作用时间和潜在的风险因素,潜在风险的影响因素是表示作为一个整体优势比,对所有跨度为汇集。
没有最低限制后续数据所需的分析。多重填补方式被用来处理缺失数据通过创建50个完整的数据集。敏感性分析,一个完整的案例分析也表现,患者的一个或多个失踪的协变量值在基线被排除在外。
这两个结果的措施,第一单变量(探究的)之后模型和多变量模型评估。估计效果(汇集了5年)每一个潜在的危险因素在FEV年平均变化1% pred或整体优势比肺急性加重(在所有跨度为)报告连同相应的95%置信区间和假定值。多重共线性的模型检查(方差膨胀因子都是< 1.7)。作为一个事后分析,我们也评估了年的百分比之间的联系使用PPI和肺疾病进展检查的剂量反应关系。
双面的假定值≤0.05被认为是具有统计学意义。基线特征和广义估计方程分析了使用SPSS统计为Windows版本23.0(美国、IBM、纽约Armonk)。执行多个归责部分使用老鼠的包在R版本3.2.3 [18]。
结果
研究参与者
2009年至2014年,共有860名儿童与CF(0-18年)注册≥1年了。数据,545名儿童(5日至18日期间召开岁)进行了分析。那些孩子,32例(6%)只注册1年期间(“基线”)和312年(57%)最多5年的随访。研究对象的基线特征提供了表1。在93%的孩子,一个或两个F508del突变,所以只有7%的可能属于另一个突变类。补充表S1提供了一个比较的基线特征CF患者PPI使用基准年与孩子们没有PPI使用。
肺功能下降的危险因素
的意思是最好FEV执行1% pred 88.5%基线,FEV的年平均下降1队列是总数的% pred−每年1.92% (95% CI 2.26−−每年1.58%)。
在单变量分析,预防性抗生素使用和PPI使用吸入与肺功能下降显著相关(数据没有显示)。图1和补充表S2显示5年的估计混合效应的潜在风险因素FEV年平均变化1% pred当应用于多变量模型。PPI使用仍然是一个重要的危险因素随后加速FEV年度下滑1% pred(估计混合效应的−0.69,95%置信区间1.26 - 0.12−−),调整后对于所有其他包括风险因素。没有其他潜在风险因素研究对FEV的年度变化有显著的影响1% pred人口在这个研究。ABPA的影响和面板堆石坝的边缘意义(p = 0.085和0.086,分别)。
肺急性加重的危险因素
在单变量分析中,大多数因素(包括殖民铜绿假单胞菌)是显著相关的肺急性加重(数据没有显示)。图2和补充表S3展示优势比(汇集了5年)为每一个未来的潜在风险因素后肺急性加重其他因素的多元校正模型。FEV较低1% pred(或0.985,95%可信区间0.974 - -0.996),预防性吸入使用抗生素(或1.722,95%可信区间1.170 - -2.533),使用PPI(或1.565,95%可信区间1.138 - -2.151)和肺急性加重基准年(或1.901,95%可信区间1.272 - -2.841)在随后几年肺急性加重的重要危险因素(其他潜在风险因素调整后)。相比之下,性别、年龄、基因型,BMI z分数,殖民铜绿假单胞菌面板堆石坝,ABPA和胰酶或预防性的使用大环内酯类和未来的风险没有显著联系肺发作在多变量模型中。
年的百分比之间的联系使用PPI和肺部疾病进展
检查我们发现使用PPI和肺部疾病之间的关系深入发展,我们研究了PPI的影响是否使用PPI使用时间的增加而增加(剂量反应关系)。这些事后分析显示显著的PPI使用持续时间之间的关系(年使用PPI的比例,如。2的6年= 33.3%)和年度FEV下降1% pred (p = 0.020)和恶化率(p = 0.034)。
如果多年的PPI的比例使用增加了10%,这意味着FEV1% pred显著下降速度随时间(估计混合效应−0.08,95% CI 0.16−−0.01;p = 0.020)。未来肺急性加重的风险显著增加,增加的比例使用多年的PPI(集中或增加10%的PPI使用1.04,95%可信区间1.003 - -1.08;p = 0.034)。
敏感性分析
总共有278名儿童被包括在完整的案例分析年度FEV的衰落1% pred和未来的肺急性加重。一般来说,孩子被排除在外,因为缺少肺急性加重基线数据。儿童的基线特征包括在完整的案例分析与那些没有包括在内,除了更高比例的面板堆石坝,抗生素和ICS使用,较低的身体质量指数z分数在完整的情况下人口(p < 0.05)。结果(FEV年度变化1% pred和未来肺急性加重的风险),完整的案例分析给少了重要的结果,因为更广泛的置信区间,虽然协会通常遵循相同的趋势(补充表S4和S5)。只有FEV1% pred(0.969或0.983,95% CI -0.997;在基线p = 0.017)和肺急性加重(或2.664,95%可信区间1.681 - -4.219;p < 0.001)仍然是未来肺急性加重的重要风险。此外,敏感性分析的结果的纵向影响肺急性加重(健壮与基于模型的估计;非结构化与复合对称的协方差结构)与那些报道图1和2。
讨论
在这群荷兰儿童CF, PPI使用是一个重要的危险因素的未来恶化以及加速FEV年度下滑1% pred。此外,未来发作的风险明显升高FEV较低的儿童1% pred,那些使用抗生素预防性吸入和更高的恶化率在过去。
虽然有很好的证据之间的关系使用PPI和呼吸道感染的风险增加,包括帽non-CF人群(10,19),几乎没有关于CF人口数据。我们所知,我们的研究是第一个纵向,CF多中心研究表明,使用PPI与未来肺发作显著相关,FEV年度下滑1% pred。在CF, PPI经常被添加到药物治疗以改善胃肠道症状、脂肪的吸收,从而营养状况,最近审查(20.]。我们如何解释之间的关系使用PPI和CF的肺疾病进展我们的研究?
首先,PPI使用已经与质子泵位于上、下呼吸道,表明酸碱失调可能改变呼吸呼吸道的植物和微生物,从而直接更容易感染呼吸道病原体和(10]。33个研究的系统回顾6 351 656名参与者(没有CF)显示肺炎的风险增加服用质子泵抑制剂的PPI用户受试者相比,不是。风险是最高的在治疗开始后的第一个月10]。一种解释可能是致病菌通常被酸条件在胃里,这种机制是通过使用质子泵抑制剂的负面影响。因此gastro-oesophageal回流集,这些致病菌可以达到喉/声门,可以吸进航空公司。我们预计,这种机制也可以的CF患者的重要性。在一个小的随机对照试验(RCT) 17个成年人CF,唑治疗40毫克每日两次与安慰剂导致趋势,更频繁的发作唑组(21]。然而,我们观察发现应该小心解释。行为是很重要的一个随机对照试验在一个更大的CF人口和评估可能的微生物的变化上下气道支持这一假说。
第二,它应该排除PPI是否使用或gastro-oesophageal反流病(GORD)本身是肺部疾病恶化的原因。都可能导致改变胃殖民与风险增加病原菌的愿望。在一项回顾性队列研究,表明儿童的GORD CF接受胃酸抑制之前减少肺功能和收购铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌在随访。相比之下,胃酸抑制儿童服用的药物用于脂肪吸收不良(而不是GORD)没有表现出任何负面影响,指出核心作用的GORD [22]。符合这一点,R即使等。(23)表现出显著减少微生物的生物多样性CF患者的痰GORD相比之下,那些没有症状。不幸的是,没有给出任何信息对质子泵抑制剂。然而,数据表明,GORD和胆汁愿望可能发挥作用在CF的呼吸道疾病,负面影响微生物。
第三,PPI和肺部疾病进展之间的关系在CF可能混淆,疾病严重程度和营养状况差,例如。GORD更频繁的CF患者和存在于几乎所有患者终末期肺部疾病(24]。因此,使用质子泵抑制剂可能是疾病严重程度的一个指标。然而,我们认为有几个原因使反向因果关系的可能性。最重要的是,我们发现之间的重要关系的持续时间使用PPI和年度FEV下降1% pred和恶化率。我们没有发现临床或统计显著差异在年龄、性别、肺功能、使用预防性抗生素和ABPA的存在之间的那些使用质子泵抑制剂和不使用质子泵抑制剂。观察到的差异在使用胰酶(和胰腺功能不全)这些团体之间可以预期这显然是与质子泵抑制剂处方的迹象,这也可能解释之间的小型临床不同BMI z分数组(−0.18的区别)。面板堆石坝ICS使用和不相关的结果的措施(肺急性加重和FEV下降1)在我们的研究中,因此我们研究的结果不能解释或偏见。我们纠正了潜在的混杂因素包括那些与疾病严重程度(如。肺功能、基因型、假单胞菌殖民和肺发作之前)。我们之前表明CF肠病有关PPI使用[25]。最近的两项研究发现低BMI增加肺功能下降(8,9]。然而,我们目前的研究结果表明,修正后的因素反映疾病的严重程度(如。BMI z分数,FEV底线1% pred和肺急性加重),PPI使用仍然是一个重要的危险因素肺疾病进展。
综上所述,未来相关的需要更清楚地了解这一关系PPI在CF使用和肺部疾病进展。
除了使用PPI,我们发现未来的风险肺急性加重患者明显高于FEV较低1% pred,按照先前的研究[7]。肺功能下降可以增加气道阻塞的结果,限制性的变化或不可逆的病变如纤维化和支气管扩张(26]。这些变化创造一个环境中各种微生物可以更容易地殖民呼吸道,导致情景快速增加的数量与CF肺部呼吸道感染和肺部急性加重(27]。
抗生素的使用预防性吸入也关联到一个更高的优势比未来的发作。频繁使用抗生素的副作用可能是正常的气道微生物的多样性减少,风险增加的选择更多的致病细菌(28),如铜绿假单胞菌。在单变量模型中,假单胞菌殖民成为未来肺急性加重的重要危险因素。最后发现的同时与多个之前发现(8,29日- - - - - -31日]。
在我们的分析中,肺急性加重过去是未来的急性加重的危险因素。这表明特定的病人经历急性加重的风险更大,虽然原因尚不清楚。我们推测,支气管扩张的存在32),与微生物病原体和/或病人殖民因素,如减少支气管的使用许可技术和低坚持药物治疗,可能会负责这一效应。在慢性阻塞性肺疾病和哮喘,一些病人已知一直比别人有更多的急性加重(称为“频繁exacerbator表型”)(33,34]。
我们研究纵向强度,多中心研究设计与数据收集的数年。肺急性加重的缺失值,需要多个归责处理这些缺失值占我们的研究的一个限制。对于这种限制提高洞察力,我们执行一个完整的案例分析。我们发现少了重要关系,这可能是由于损失。另一个限制是,我们没有任何信息关于肺急性加重使用口服抗生素治疗,殖民与其他细菌或社会经济地位,这也可能是潜在肺部疾病进展的危险因素。最后,观察设计不允许我们对因果关系得出结论。
缺乏基因型的影响,使用胰酶,ABPA和面板堆石坝在这项研究中应该小心解释由于小数量的孩子没有F508del突变(未来的研究应该关注类定义),不使用胰酶和ABPA的诊断或面板堆石坝,分别。与其他研究相比,我们没有找到一个营养状况对疾病进展的影响,可能是因为营养状况相对良好的群体(仅略-体重指数z分数证明)(8,35,36]。还需要进一步的研究来阐明营养状况的确切影响肺疾病进展(如。包括其他措施,如“体重时代”)。未来的研究还应该把雌性生殖道电位器/校正的分析考虑。
在这个545年的纵向研究儿童CF(≥5岁),PPI使用不利的病程(反映在FEV加速下降1% pred和恶化率增加)。对未来风险的肺急性加重患者提高FEV较低1% pred,过去使用预防性抗生素和加重。特别是与PPI使用相关的潜在风险值得进一步调查。
补充材料
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
利益冲突:没有宣布。
支持声明:在这项研究中使用的国家数据库是资助,主持的协调和荷兰CF基金会,并由作者之一(诉Gulmans)协助的解释数据和报告的写作。相应的作者有完全访问所有的数据来分析和解释数据,并最终负责决定提交出版。资金信息,本文一直存放在Crossref资助者注册表。
- 收到了2017年4月20日。
- 接受2018年4月16日。
- 版权©2018人队