摘要
对omalizumab的反应不依赖于外周血嗜酸性粒细胞值http://ow.ly/J7KT30jOlYC
在当前治疗方法无效的情况下,用于治疗严重哮喘的生物制剂在控制疾病方面发挥着越来越重要的作用[1那2].虽然严重疾病的哮喘患者的数量相对较小,但与哮喘的总体流行相比,这一组疾病的负担来自许多观点,包括妥协,包括生活方式,复发性和严重恶化的风险,住院,不受核化的护理需求,药物的不利影响,以及医疗费用。因此,严重的哮喘对受影响的患者带来显性疾病负担[3.那4.].
在大多数国家,目前有四种生物制剂可用于重症哮喘治疗:奥马利珠单抗、mepolizumab、reslizumab和benralizumab。此外,dupilumab正在审批中。这些生物制剂针对哮喘病理生理学的关键通路:IgE、白细胞介素(IL)-5和IL-4/IL-3。来自传统临床方案、真实试验和上市后调查的结果为生物制剂在适当定义的患者群体中的有效性提供了证据。由于目前所有已批准的生物制剂都对T - 2型炎症进行了修饰,因此这些生物制剂将用于的目标患者特征有相似之处。因此,临床医生面临的一个主要问题是,什么是目前可用的最有效的生物标志物来指导选择生物制剂,以及谁是严重哮喘患者最有可能受益。这是将“正确的生物给正确的病人”排列起来的过程。
在这个问题中欧洲呼吸杂志Humbertet al。[5.),通过评估外周血嗜酸性粒细胞计数作为预测对omalizumab(一种针对IgE的单克隆抗体)产生有益反应的可能性的生物标志物的价值,解决了这个问题。到目前为止,关于这一关系的可用指示信息是多种多样和令人困惑的。
目前批准的哮喘生物制剂旨在抑制哮喘:IgE(omalizumab)和嗜酸性粒细胞(Mepolizumab,Reslizumab和Benralizumab)的T2炎性途径的选择性组分。为了指导患有T2炎症的患者的患者,已经选择了许多生物标志物:IgE,嗜酸性粒细胞(外周血和/或痰),呼出一氧化氮(F伊诺)和骨膜。Mepolizumab,Reslizumab和Benralizumab的作用针对IL-5途径[6.-8.].它们通过与IL-5(Mepolizumab和Reslizumab)或IL-5受体(Benralizumab)达到细胞来达到它们的效果。共同,抗IL-5治疗的靶是嗜酸性粒细胞,从它们的使用中受益于严重的哮喘,主要是当外周血嗜酸性粒细胞增加时,如。≥150个细胞·µL-1.当嗜酸性粒细胞值较低时,抗il -5的临床疗效不可预测(IE。< 150细胞·µL-1) [6.].因此,有效地,抗il -5生物制剂的处方是针对“嗜酸性”哮喘。
尽管涉及T2通路,但omalizumab的预测过程并不像嗜酸性粒细胞导向治疗那样简单。相反,奥马珠单抗候选药物的选择始于过敏性哮喘的证据,通常定义为IgE对环境过敏原敏感的证据[9.那10].omalizumab的给药剂量是基于血清IgE浓度。然而,作为一个规则,IgE参数尚未被证明是预测对omalizumab有益反应的有价值的生物标志物。
STELLAIR(个性化护理的下一步:评估XoLAIR治疗对严重过敏性哮喘患者的反应)的目的是确定和描述omalizumab与外周血值(在开始抗ige治疗前12个月确定的外周血值)的有效性[5.].斯蒂尔出现了许多独特而临床相关的调查结果。他们的发现提供了有助于直接和证实是否应限制基于嗜酸性粒细胞作为预测生物标志物选择奥马拉替珍宝的候选者,以更有效地识别抗IgE治疗。
为了欣赏STELLAIR的发现,回顾Humbertet al。[5.]解决这个问题,然后以适当的角度提出他们的调查结果。首先,Stellair是一个在一个国家,法国进行的一个非行动,回顾性的观察研究。其次,研究参与包括邀请510名医生(基于医院或儿科肺动脉),其中102名最终参加80个站点。第三,这是一个真实的研究,879名参与者达到了资格标准,并被招募了。纳入标准是简单的,与临床实践直接相关:任何≥6岁的患者均为奥马拉姆为严重过敏性哮喘(SAA);在omalizumab开始前12个月内有血液嗜酸性粒细胞测定;在omalizumab治疗前一年中记录的哮喘恶化的数量;在开始治疗后4-6个月内有一项记录的医生评估对Omalizumab的反应;在用omalizumab治疗期间记录的恶化数量。调查人员的前提是复制一个平行,并符合法国实践标准的方法。
调查人员通过三种方法之一和标准将参与者定义为omalizumab的“响应者”。1)医生通过Gete的整体评估(全球治疗效果评估),这是一种五点规模,具有优异的(完全控制哮喘)或指定响应者的良好(标记的改善)[11].Gete是一个主观评估,但在评估16周的治疗时,已被证明预测对omalizumab的有益反应。2)在4-6个月的omalizumab治疗后,每年加剧率的减少至少40%。3)GetE评估的组合和年度恶化率降低40%。从我的观点来看,这些是确定和指定“响应者”的合理结果,特别是加剧价值的年产量40%。
参加这项公开试验的参与者有充分的SAA证据(参见[5.])。未成年人(n=149)和成人(n=723)均使用大剂量吸入糖皮质激素(ICS),平均每天(µg·天)-1)剂量的替代塞仑等当天的等效量为1545μg·日-1和1990µg·天-1那分别。此外,20.4%的成年人平均每天服用20.4毫克的强的松。前一年,未成年人平均发作5.2次,成人平均发作4.3次。外周血嗜酸性粒细胞中位值为619个细胞·µL-1·µL-1在成人。尽管使用大剂量吸入皮质激素治疗,但哮喘的频繁发作反映出疾病未得到控制。
在治疗观察期,参与的医生提供护理,修改患者的药物,评估合并症和恶化,并使用上述方法评估对omalizumab的反应。通过病情恶化的年化减少来评估“应答者”发现,未成年人平均减少78.5%,成人平均减少71.1%。这些数值通常超过以往大多数随机、双盲安慰剂对照试验的观察值。为了确定外周血嗜酸性粒细胞与omalizumab应答率的关系,研究人员发现,在广泛的血液嗜酸性粒细胞计数、<或≥150个细胞·µL的参与者中,病情加重的减少是相似的-1或<或≥300个细胞·µL-1(图3b在[5.),以及从<150到≥1000细胞·µL的所有梯度-1(图4中的[5.])。
这些结果如何与先前的观察结果进行比较,并且如何理解斯特莱斯的差异?在额外的研究中,例如h亚兰尼亚et al。[12]评估了omalizumab治疗青少年和成人严重哮喘(高剂量联合ICS/长效β2在某些科目中的角度(Laba)和口服皮质类固醇)。与安慰剂相比,omalizumab减少了加剧率为25%。调查人员还探讨了与omalizumab与外周血嗜酸性粒细胞值的关系中的加剧治疗F伊诺.EXTRA研究中,这些生物标志物的临界值为:嗜酸性粒细胞≤260个细胞·µL-1与> 260个细胞·µL-1,F伊诺<十亿分之19.5与≥19.5磅(13].在嗜酸性粒细胞较高的情况下,omalizumab对病情加重的预防作用更大,为32%与减少9%。然而,正如STELLAIR讨论中指出,这些微分效应可能与减少发作在安慰剂组(嗜酸性粒细胞低基线,和,因此,可能没有一个好的测试来确定响应关系血液中嗜酸性粒细胞的价值观在这个特殊的研究。
我们报道了328例不受控制的哮喘患者,他们被随机分配到omalizumab与安慰剂治疗24周[14].总的来说,奥马珠单抗治疗之间的恶化频率没有差异(每24周0.21次)与安慰剂(0.26 / 24周)。按嗜酸性粒细胞进入水平分为两组:<300细胞·µL-1与≥300个细胞·μl-1.在该研究中,安慰剂的高嗜酸性粒细胞基团的加剧率为每24周为0.59,低嗜酸核粒细胞基团每24周为0.16。只有在高嗜酸性粒细胞基团中,奥马尔齐姆巴可显着减少加剧与安慰剂(0.25与0.59, p = 0.0125)。因为在整个研究中没有达到主要结果,所以很难确定omalizumab与血液嗜酸性粒细胞在进入时的差异效应。
C一张专辑et al。[15相反,当外周血嗜酸性粒细胞≥300个细胞·µL时,用omalizumab治疗的患者有更大的反应-1.该分析由两种统计的零期III试验组成的汇总数据包括安慰剂控制的,并且总计1071名受试者。嗜酸性粒细胞水平与omalizumab的关系的关系基于加剧率的比较。在分析中,与安慰剂治疗的受试者评估的外周血嗜酸性粒细胞相对于外周血嗜酸性粒细胞增加。在嗜酸性粒细胞值≥300细胞·μl的受试者中-1, omalizumab减少了67%的病情恶化;在<300细胞·µL的受试者中,使用omalizumab使病情恶化减少了45%-1.然而,疾病严重程度更大的所有参数、紧急哮喘治疗史、住院、预测的1 s %用力呼气量、ICS剂量和LABA使用,与omalizumab更大程度地减少病情恶化相关,这表明预防益处可能与疾病严重程度更相关。如其他人所指出的[16].此外,大多数被评估的参与者(1071人中有914人)没有使用LABA,因为这些研究是在更频繁地使用联合治疗严重疾病之前进行的。
在散文研究中[17[对血液嗜酸性粒细胞对奥马尔兹穆拉布对哮喘的影响进行了观察。研究设计与斯特莱斯截然不同。首先,参与者是儿童和青少年(6-17岁)。其次,通过调整治疗药物来实现哮喘控制的延长次阶段(4-9个月)。第三,在流入之后,学龄儿童在omalizumab中被赋予了IC,或者在接下来的4个月内保持指南照顾,因为他们回到学校。在流入期间,141名受试者进行了恶化;在该组中,随后将105分为omalizumab(加上指南护理)和24例,单独进行指导治疗。奥马拉姆治疗减少88%的牛群中的88%,而在牛群中发生加重,而在牛群期间没有经历过加剧的小组,安慰剂(13.6%)和奥马拉姆(omalizumab)的加剧率12.2%)组低且相似。在续流期间进行加剧的小组中,平均嗜纤度计数为350细胞·μL-1与280个细胞·µL-1未加重组(p<0.01)。当嗜酸性粒细胞值较高时,奥马单抗对病情恶化的相关预防作用更大。这是否意味着较高的嗜酸性粒细胞值预示着对奥马珠单抗的反应,或者这一组有更大的恶化风险,因此有可能看到奥马珠单抗的效果?这不是很明确。此外,散文中的这些发现与STELLAIR的结果相矛盾吗?从我的角度来看,不,作为研究设计,患者群体和治疗对象的数量是完全不同的。
尽管任何开放标签研究都存在明显的缺点,但STELLAIR具有一定的优点和临床益处。他们的数据表明嗜酸性粒细胞作为一种生物标志物,并不能预测对omalizumab有利反应的可能性。在临床上,这是有益的,因为它可能为“非T2”或“低T2”SAA患者组使用omalizumab并获得应答提供支持。过敏性哮喘有T2炎症的致病基础,IE。过敏反应和升高的IgE。虽然这不是STELLAIR的目的,但这些发现表明T2炎症并没有完全被嗜酸性粒细胞包围。这并不奇怪,因为严重哮喘是复杂、复杂和异质性的。需要更多的生物标记物,特别是信息更丰富的生物标记物来精确定义患有严重哮喘的人群。确定omalizumab和其他生物制剂发挥作用的途径也很重要。然而,STELLAIR已经开始通过外周血嗜酸性粒细胞计数进行评估,并有证据表明反应发生在一个大的嗜酸性粒细胞范围内,从而为更广泛地使用奥马珠单抗提供指导。
脚注
利益冲突:W.W. Busse报告了来自3M、勃林格英格翰、阿斯利康、葛兰素史克、诺华、赛诺菲和Teva的个人费用(咨询费);波士顿科技公司(Boston Scientific and Genentech)的个人费用(数据安全监测委员会);爱思唯尔的个人费用(版税);Medscape的个人费用(教育视频);以及ICON的个人费用(联合监督委员会),所有提交的工作以外的费用。
- 收到了2018年4月17日。
- 公认2018年5月2日。
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