文摘
不寻常pathogen-driven脓毒症应及时筛查慢性肉芽肿性疾病,即使在成年患者http://ow.ly/2FSi30iXUsa
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慢性肉芽肿性疾病(CGD)是一种罕见的原发性免疫缺陷引起的生殖缺陷的基因(CYBB,NCF1,CYBA,NCF2)编码NADPH氧化酶2 (NOX2)组件负责吞噬细胞氧化破裂和活性氧(ROS)的生产。早期诊断和及时的治疗是至关重要的改善结果在受影响的病人。全球发展中心通常在儿童早期诊断,和超过95%的病例被确诊的5岁(1,2]。然而,这份报告可以在成年晚期诊断(1- - - - - -3]。除了剩余NOX2活动,后期的基础因素的诊断调查CGD仍然不佳。在这里,我们报告的曲霉属真菌全身的肺炎迅速扩展到致命的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)揭示诊断CGD后期,伴随着经济剩余mitochondria-driven中性粒细胞胞外陷阱释放(NETosis)缺乏功能性NOX2抗衡。书面知情同意从死者获得患者的近亲地位发表的病例报告和相应的图像。
原本健康的24岁的西藏本地的人在急诊室(第一天),发热、咳嗽和气短恶化超过5天。没有治疗或免疫功能不全的状态报告的证据在过去的病史。最初的胸片显示两国浸润。经过4天的门诊治疗与大环内酯类、呼吸衰竭恶化导致紧急气管插管,机械通气支持的第五天。胸片显示广泛的双边肺泡浸润。诊断为严重ARDS是(4]。尽管所有细菌样品的消极和高涉嫌肺炎、广谱抗生素治疗在第五天开始。诊断在广泛的支气管肺泡灌洗(BAL)和血液样本(标准微生物学和病毒学,普遍的PCR,免疫染色和免疫荧光和自身免疫性疾病筛查)仍然是负的,除了来自烟曲霉属真菌用积极PCR落下帷幕。静脉注射伏立康唑在第十天开始。除了肺衰竭,患者感染性休克和急性肾功能衰竭在13天。因为难治性低氧血滤体外膜氧合器(ECMO)放置在13天,因此病人转移到我们医学界转诊中心。胸部计算机断层扫描成像显示双边alveolar-interstitial浸润集中在支气管树(图1一个),兼容支气管传染性病原体的传播。这些毛玻璃模式共存与多个挖掘肺结节前地区的胸部。BAL流体样本阳性的文化来自烟曲霉属真菌。我们没有期望曲霉属真菌spp.-induced ARDS病人的免疫活性的,我们进行了肺活检在18天。组织学结果显示菌丝体的细丝与中性粒细胞积聚在弥散性肉芽肿。
由于怀疑中性粒细胞缺陷,延长体外使这份报告的诊断(执行功能分析5]。而中性粒细胞趋化性和吞噬作用是正常的(数据未显示),四唑nitro-blue减少测试显示显著受损ROS生产(图1 b),这证实了luminol-amplified化学发光和细胞色素c还原分析(图1 c和d)。NOX2的五个组件是可检测(图1 e),表明突变的存在允许蛋白表达,但强烈影响酶活性。这是符合一些残余NOX2活动(数据未显示)。随后,DNA序列分析荧光测序显示半合错义突变的外显子10CYBB基因编码gp91phox亚基(NCBI参考序列:NM_000397.3, c。1178 c > T, p.Thr393Ile)(数据没有显示)。这C-to-T核苷酸转变,这一点引起了异亮氨酸的苏氨酸的变化在393位置,以前没有这份报告中描述,不报道从120多000人(外显子组测序数据gnomAD;http://gnomad.broadinstitute.org)。这个p。Thr393Ile substitution was predicted to have deleterious effects, since Thr393 is highly conserved in the NOX family enzymes. Indeed, Thr393 is located close to the NADPH binding site on the C-terminal part of the enzyme and this mutation might therefore impair NADPH binding and/or electron transfer to FAD.
高度参与的机制中抗真菌反应,NETosis,即。中性粒细胞胞外的释放陷阱(网)(细胞外装饰着细胞内DNA纤维抗菌组件),一直强调[6]。网可以捕捉并杀死大量病原体,如真菌、太大被吞没了(7]。NETosis被量化评估细胞外DNA释放如前所述[8]。而钙离子载体A23187, NETosis NOX2-independent刺激,引发了从病人中性粒细胞释放网体外十四烷酸,佛波醇酯,NOX2-dependent刺激NETosis没有任何效果(图1 f)。免疫荧光证实髓过氧物酶、乳铁蛋白和citrullinated组蛋白3只观察DNA纤维在回应A23187 (图1 g)。Thenoyltrifluoroacetone线粒体呼吸链的抑制剂,减少A23187-derived网建议中线粒体的作用NOX2-independent NETosis (图1 f)。我们因此确认没有功能NOX2可能迫使中性粒细胞使用线粒体ROS代替源,促进mitochondria-driven NETosis,已经建议(9]。尽管根除曲霉属真菌从平衡液,病人在49天死于多器官功能衰竭与耐火ARDS。
这份报告通常是在童年早期诊断的。诊断为x连锁隐性形式的平均年龄是3岁,而常染色体隐性形式诊断为7.8岁(1- - - - - -3]。几个CGD病例诊断在成年期以外的第四个十年1- - - - - -3]。绝大多数的这些诊断晚期病例解释一些残余细胞色素b和活性氧的生产。据我们所知,没有延迟的CGD与残余中性粒细胞NETosis文献中。创意的全球发展中心病例报告,因此,驻留在一个事实,即延迟严重脓毒症的表现可能会解释说,至少部分存在的残余mitochondria-driven NETosis mitochondrial-derived ROS。这种形式的NETosis、独立NOX2而不是优势的细胞,可以部分抵消缺乏功能性NOX2和参与病原体杀死。然而,尽管存在这种特殊形式的NETosis,病人不能控制他的曲霉病。Gazendam等。(10)已经建议CGD中性粒细胞可以形成网在回应曲霉属真菌菌丝,但不能杀死他们。此外,网抑制的影响曲霉属真菌菌丝活动已被证明是在CGD患者和恢复受损基因治疗(11]。除了是无效的清除感染,网可能恶化器官衰竭,导致穷人病人的结果。事实上,他们破坏组织的能力在脓毒症(尤其有据可查12),急性肺损伤(13)和一个实验模型influenza-induced ARDS [14]。
像其他真菌和寄生虫,如卡式肺,曲霉属真菌被确认为一种病原体导致免疫抑制ARDS患者(15- - - - - -17]。每次诊断识别等病原体ARDS的唯一原因,临床医生应该为主要或次要屏幕获得免疫力低下的状态,即分离或结合体液和细胞免疫,补充蛋白质,或吞噬细胞紊乱包括这份报告。此外,我们建议成年人出现危及生命的脓毒症相关的不寻常的病原体,没有明显的继发性免疫缺陷(如。糖尿病或皮质类固醇使用)也应筛查潜在免疫缺陷包括这份报告。早期诊断的CGD仍然至关重要,因为好处可以从造血干细胞移植,结果感染预防和遗传咨询的亲戚。
确认
感谢Benoit诺尔(团结mixte de精选的996 -炎症趋化因子和免疫病理,国家卫生研究所et de la医学大学巴黎Sud大学Paris-Saclay, Chatenay-Malabry,法国)和克莱尔奥丁(AP-HP, Xavier Bichat大学医疗中心服务d 'Immunologie et d 'Hematologie et de Biochimie Hormonale Genetique, CIB Phenogen,巴黎f - 75018,法国)(分子的探索CYBB优秀的技术帮助。
脚注
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2017年12月28日。
- 接受2018年2月19日。
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