抽象的
招募的肺巨噬细胞是驱动肺纤维化的关键,但其位置因不同的纤维化形式而异http://ow.ly/kTIq30ixgpR
辐射诱导的肺纤维化在胸壁和肺部恶性肿瘤放射治疗后发育,影响生活质量,往往致命[1].同样,特发性形式的肺纤维化显示出细胞外基质的逐渐积累,导致呼吸功能不全[2].目前,对辐射诱导或特发性形式的肺纤维化的治疗是有限的,并且在很大程度上无效。免疫抑制疗法可能有害于特发性肺纤维化[3.],并用于辐射诱导的纤维化,有限的效果[4].日益增长的证据表明巨噬细胞是肺纤维化的关键调节剂[5];然而,涉及的亚型和负责机制仍在开始理解。肺巨噬细胞对于先天免疫和对病原体或损伤的反应至关重要,但也在解决炎症和伤口愈合的重要作用。这些通用的免疫细胞由异质群组成,其具有不同的起源,这些起源在肺部内的独特位置。
肺组织巨噬细胞可根据解剖位置分成亚群:肺泡巨噬细胞(AMS)和间质巨噬细胞(IMS)。AMS和IMS根据CD11C和CD11b的差异表达分开[6,7]和殖民刺激因子受体(CSFR)亚型[8].住宅ams源自胚胎发生期间的卵黄囊,是在稳态期间自我更新的长期细胞[9,10.].此外,AMS从出发后从循环单核细胞招募通过CCL2 / CCR2轴[11.,12.].一项比较住院AMs和招募AMs在实验急性肺损伤期间的研究发现,招募AMs在免疫信号、炎症、糖酵解和精氨酸代谢方面丰富,而住院AMs的特征是增殖、三羧酸循环、氨基酸和脂肪酸代谢途径[12.].
IMS源自蛋黄囊巨噬细胞和骨髓衍生的单核细胞[13.],可以通过循环单核细胞来补充[8,14.].IMS的三个不同的IMS群体由表面标记区分[8]和营业额。集体,IM群体包含肺部血管外骨髓细胞的〜9%,而AMS占该细胞库的〜75%[8].值得注意的是,CSF2R的表达在AMS上突出,而CSF1R表征了在稳态期间长期存在的所有IM亚型,但最终从循环中补充[8].
巨噬细胞通常靠近纤维原遗址,可能有助于慢性炎症以促进渐进性纤维化。最近的研究针对不同形式的纤维发生形式的特定巨噬细胞群的作用,但使用不同的标记来分类AMS与各种研究中的IMS和不同的耗尽方法使得比较具有挑战性。此外,在损伤后,将单核细胞募集到肺中,并分化为单核细胞衍生的巨噬细胞,可以进入肺泡或间隙空间[11.].在博莱霉素诱导的肺纤维化中,单核细胞来源的(募集的)AMs,而不是组织内的AMs或IMs,是纤维化发展和募集的转录组所必需的与居民AMS有显着差异[11.].相反,在II型肺泡上皮细胞诱导的纤维化模型的反复损伤中,LY6C你好单核细胞衍生的非居民巨噬细胞驱动纤维化[15.].在这个问题中欧洲呼吸杂志,M.ezianiet al。[16.]鉴定的gr-1-IMS作为辐射诱导纤维化发展所需的肺巨噬细胞人口。如果您在计数,那是三种不同形式的肺纤维化,含有三种不同类型的肺部巨噬细胞,在肺泡和间隙空间中发现作为疾病的驱动因素。那么,重要的是巨噬细胞的位置,原产地或激活表型吗?
M1 / M2极化最初由巨噬细胞的差分反应定义在体外用干扰素-γ或白细胞介素-4刺激[17.,18.].M1巨噬细胞介导耐病病原体,但也有助于组织破坏,而M2巨噬细胞对微生物和宿主细胞的毒性较小,则具有抗炎性和致残功能[19.]但通常涉及异常的伤口愈合,导致肾脏,膀胱,肝脏和肺部纤维化[20.].但是,此M1 / M2范例代表了光谱的极端,而巨噬细胞激活体内可以获得混合表型[11.,12.,21.].此外,肺巨噬细胞高度塑料,可以获得瞬时激活表型,而不是实现终端差异的状态[5].
米ezianiet al。[16.]发现,当纤维化进展时,AMS和IMS均在辐射后20周增加。IMS在20周显示强大的M2表型,如CD206的上调所证明的,氨基酶mRNA的400倍和M1标记的下调。相比之下,AMS显示混合M1 / M2表型。利用克莱克兰酸盐给鼻内耗尽居民和招募的AMS的能力与CSF1R中和特异性耗尽IMS的能力,这项研究令人信服地显示了从周15-20后的IMS耗尽后辐射暴露限制辐射诱导的肺纤维化的发展。作者还发现,在人辐射诱导的肺纤维化的实质上,巨噬细胞的浸润性增加了巨噬细胞。在一个共同培养系统中,在共同培养系统中,只有来自纤维化肺的IMS,而不是AMS,可以诱导成纤维细胞,以产生α-平滑肌肌动蛋白和转化生长因子-β,肌纤维细胞分化的标志。使用这些数据建立了IMS在此模型中的关键作用。
不同肺纤维化模型中不同巨噬细胞群的参与可能反映了不同的纤维生成途径。放射诱导的肺纤维化在20周内发展,包括肺实质和肺泡间隙的损伤,而气管内博莱霉素或II型肺泡上皮的重复损伤导致纤维化在2-3周内,损伤可能仅限于肺上皮。此外,博莱霉素诱导的肺纤维化在28天后具有自限性,通常在8-12周内消退[22.].有趣的是,博莱霉素处理后单核细胞不断分化为募集的AMs,但随着拆分,这些单核细胞衍生的AMs在基因表达谱上越来越类似于组织固有的AMs [11.].同样,放射诱导的肺纤维化过程中,IMs增加[16.],提示单核细胞来源的im的积累。因此,似乎共同的主题可能是与肺纤维化病理相关的巨噬细胞通常来自肺泡内的循环单核细胞与间质空间。我们认为损伤的位置和持续时间是影响这些细胞最终在不同形式的肺纤维化中积累的因素。
如果起源决定了发病机制,这就提出了通过阻断单核来源巨噬细胞的募集而进行定向治疗的可能性。2001年CCR2消耗首次被证明可以限制博莱霉素诱导的纤维化[23.]并且对上皮伤害模型也是至关重要的[15.辐射诱导的肺纤维化[24.],那么CCL2/CCR2是魔法目标吗?事情可能没那么简单。最近对白细胞介素17依赖性疱疹病毒诱导的干细胞移植后纤维化模型的研究令人惊讶地表明,CCR2缺失会使疾病恶化[25.],表明与病原体刺激相关的纤维化存在显著差异与无菌损伤。此外,在特发性肺纤维化中的差的良好结果之前停止了抗CCL2治疗的2阶段试验[26.]患者出乎意料地导致患者中的CCL2水平较高。鉴于受体可能更有效地鉴于CCR2可以结合多个配体,但不存在CCR2导向治疗的报告。然而,在肝纤维化中进行CCR2 / CCR5双拮抗剂的试验[27.,28.].
识别IMs为放射性肺纤维化的主要驱动因素[16.]提供新的CSF1R目标治疗策略。CSF1R在肿瘤相关巨噬细胞中也高度表达,被认为是肿瘤允许和免疫抑制[29.].CSF1R抑制剂用于癌症治疗的临床试验正在进行中[30.[可以想象这种治疗可用于辐射诱导的肺纤维化。看看Bleomycin和上皮细胞损伤模型的未来研究是否会出现益处,以便在CSF1R中和后显示有益,以帮助进一步阐明起源的问题与地点。而Meziani等.[16.]研究规定了M2样IMS在辐射诱导的肺纤维化中的重要性,IMS是强烈的免疫抑制性的,并且总消除对哮喘诱导产生过敏性[31.并加速急性移植与造血干细胞移植中的宿主病[32.].因此,在考虑IM耗尽策略作为治疗方法时,请谨慎谨慎。虽然陪审团“在”巨噬细胞在肺纤维化中的作用,但我们仍需要更多的研究,以了解如何为治疗益处靶向这些细胞的方法,何时何地。
脚注
支持声明:NIH科学审查中心支持这项工作(授予号码R01 HL127805)。本文的资金信息已存入CrossRef Resder注册表.
利益冲突:X.周收到了NIH的赠款,在该研究的行为期间。
利益冲突:B.B. Moore在研究期间获得了NIH的资助。
- 已收到2018年1月16日。
- 接受2018年2月20日。
- 版权所有©ers 2018