摘要
2017年5月,第二届欧洲呼吸学会胸部肿瘤大会研188bet官网地址究研讨会题为“免疫治疗,胸部恶性肿瘤治疗的新标准?”在法国巴黎举行。本次研讨会提供了一个机会,回顾抗肿瘤免疫的基础,并解释免疫检查点抑制剂(ICIs)如何工作。已报道的主要治疗试验已导致上市许可使用ICIs治疗肺癌。特别关注的是这些新分子与其免疫相关不良事件的毒性。强调了生物选择的必要性,目前基于免疫组织化学检测来识别程序性死亡配体(PD-L)1的肿瘤表达,以及协调PD-L1检测和技术的必要性。最后,会议专门讨论了ICIs和放疗的结合以及ICIs在具有致癌成瘾的非小细胞肺癌中的位置。最后,一个重要的演讲致力于抗肿瘤疫苗的未来和所有正在进行的胸部肿瘤学试验。
摘要
欧洲呼吸学会关于在胸部恶性肿瘤中使用免疫疗法的研讨会的188bet官网地址深入总结http://ow.ly/kKht30h6pkk
简介
肺癌,每年在全世界造成160万人死亡[1是一个严重的健康问题。呼吸内科专家在肺癌患者的诊断、治疗和随访中发挥着越来越重要的作用。有鉴于此,欧洲呼吸学会(ERS)胸科肿瘤学188bet官网地址大会官员于2010年3月设计了一项行动计划,该计划得到了ERS执行委员会的大力批准和支持。2015年5月6日至7日,第一届ERS研究研讨会在法国巴黎举行,主题为肺癌靶向治疗。研究研讨会的目的是促进基础科学家和临床医生之间以及不同研究小组之间的知识交流和互动。来自世界各地(欧洲、亚洲、非洲、北美和南美)的85名与会者出席了研讨会,并为研讨会的成功作出了贡献。2年后,2017年5月4日至5日,第二次会议在巴黎举行,主题为“免疫治疗,胸部恶性肿瘤的新护理标准?”
为扩大研究研讨会的范围,四名年轻的欧洲肺科医生获指定出席研讨会,汇报及总结不同的报告(表1).这些摘要被汇编成一份文件,供每位发言者审查,以验证下面的案文。
免疫疗法,肺癌治疗的第五大支柱
在2013年,科学由于抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(CTLA)4治疗黑色素瘤的结果,免疫治疗被称为年度突破[2].不同的免疫检查点抑制剂(ICIs),如抗程序性死亡(PD)-1或抗程序性死亡配体(PD- l)1抗体,已被开发出来并在各种癌症(头颈、肺、膀胱、肾和霍奇金淋巴瘤)中进行了测试,通常显示出令人瞩目的结果,并促使美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局迅速批准这些治疗方法。
在肺癌手术、放疗、化疗和靶向治疗之后,又增加了一个新的第五支柱。免疫治疗支柱是独特的,因为它创造了一种新的范式,其目的不是直接针对癌细胞,而是针对肿瘤微环境,特别是其免疫成分。随着这种范式的变化,免疫疗法因此在癌症的所有领域产生了一种新的方法,包括通过免疫逃逸的肿瘤逃逸新机制,新的原始生物标志物以预测反应者,新的治疗方案,新的肿瘤评估方法(即。iRECIST [3.])、新的毒性(即。免疫相关不良事件)和治疗本身的新机制。t细胞是一种复杂的细胞,表达多种激活和抑制信号,产生多种不同的调节免疫反应的可能性。据预测,测试免疫疗法的试验数量将呈指数级增长,这就产生了一个悖论,即药物和药物组合将比需要治疗的患者更多,这突出了预测最佳治疗方案的重要性。仅在肺癌方面,截至ERS研讨会召开之日,就有40项研究正在研究免疫疗法,通常与其他癌症治疗支柱之一(如放疗或化疗)相关联。
癌症免疫监测一直是一个有争议的话题。现在已经证明了[4,5在小鼠的自然免疫力被剥夺后,它们会产生肿瘤。这种现象也在免疫抑制的人身上观察到[6].在最初的攻击后,一个平衡阶段出现,成熟的树突状细胞(dc),自然杀伤细胞(NK)产生干扰素-γ, CD8+t细胞或t辅助性1型CD4+t细胞有利于免疫反应肿瘤组织被先天免疫细胞浸润,但也有适应性免疫细胞浸润,这些细胞可在肿瘤床和三级淋巴结构中发现。肺癌的免疫逃逸首先是由肿瘤细胞自身引起的,能够下调主要组织相容性复合体(MHC) 1类,过表达PD-L1或人白细胞抗原- g,并产生白细胞介素-10或转化生长因子(TGF)-β。其次,肿瘤微环境可以表达免疫抑制分子(血管内皮生长因子、缺氧诱导因子-1和TGF-β),最后,一些免疫细胞具有负面作用,如未成熟的dc或M2巨噬细胞。相反,肿瘤细胞对免疫系统产生慢性刺激,导致效应t淋巴细胞衰竭而导致免疫反应恶化。它们变得更低的细胞毒性,更低的复制性,不响应细胞因子,减少激活信号的表达和表达抑制信号,如PD-L1。这导致免疫细胞和肿瘤细胞之间的功能断开,导致从平衡到肿瘤逃逸的通道。然而,这种状态并不是一个确定的状态,平衡相可以通过集成电路恢复。
ICIs在免疫应答调节中的作用需要深入了解t细胞激活的调节机制。通过识别新的共刺激和共抑制受体,t细胞共刺激的定义不断发展。t细胞反应的质量和幅度是由激活和抑制信号的平衡调节的。例如,负性共刺激,也称为“共抑制”,有助于关闭免疫反应,以防止对健康组织的损害。PD-1、CTLA-4和LAG-3就是这种共同抑制“检查点”分子的例子,它们可以限制或“检查”正在进行的免疫反应。然而,有时癌细胞利用这些检查点分子来转移某些免疫检查点通路,从而逃避抗肿瘤免疫。PD-1是免疫细胞上的检查点蛋白,通常可以阻止t细胞的攻击。它通过与PD-L1结合作用于一些正常细胞和癌细胞。当PD-1与PD-L1结合时,它给t细胞不攻击细胞的信息。一些癌细胞含有大量的PD-L1,这有助于它们逃脱免疫攻击。 ICIs, which are monoclonal antibodies that target either PD-1 or PD-L1 can obstruct this binding and elicit an immune response against cancer cells. Currently approved PD-1 (pembrolizumab, nivolumab) and PD-L1 inhibitors (atezolizumab, avelumab and durvalumab) enhance antitumour immunity and produce durable clinical responses in the treatment of different cancer types (bladder cancer, nonsmall cell lung cancer (NSCLC) and renal cancer) [7].
免疫疗法在晚期NSCLC中的应用需要更好地选择病人
表2提供了测试ICIs的主要临床试验的简要回顾,主要临床试验的结果概述如下。Pembrolizumab已被证明在PD-L1表达>50%的晚期NSCLC患者的一线治疗中有效[8].在Checkmate 026中PD-L1表达≥50%的亚组中,一线nivolumab的有效率[9]低于Keynote 024中对派姆单抗的客观缓解率(ORR) (34%) [8](44.8%),在CheckMate 026研究中观察到的阴性结果需要阐明。Nivolumab和atezolizumab已证明其在晚期NSCLC二线治疗中的疗效[10- - - - - -12].Durvalumab和pembrolizumab [13]在pd - l1阳性患者的二线治疗中证明了疗效。
能够预测治疗反应的生物标志物的重要性是免疫治疗时代的中心。有些人会认为,与化疗相比,免疫治疗具有良好的耐受性,毒性小,因此对生物标志物的需求几乎没有用处,特别是考虑到化疗中没有生物标志物。然而,生物标记物可以用来避免经济毒性,限制不良反应,并帮助为每个患者选择最合适的治疗方法。它们可用于预测肿瘤的自然进展或侵袭性,预测对治疗的反应,与治疗期间或肿瘤评估时的反应相关联,并预测免疫相关的不良反应。
然而,精确预测免疫反应的可能性仍然是难以捉摸的。肿瘤微环境呈现由T细胞和b细胞、NK细胞、巨噬细胞和肥大细胞等组成的复杂免疫浸润。这些细胞可以用免疫组化(IHC)染色,这使得它们能够定位在肿瘤微环境中,并确定它们的细胞类型。自从抗PD-1和抗PD-L1抗体用于治疗晚期NSCLC以来,PD-1/PD-L1通路一直是人们关注的焦点。现在可以利用免疫组化技术(t细胞、肿瘤细胞或其他免疫细胞)在各种细胞中精确定位PD-L1。
在肺癌中,与多西他赛相比,一种抗pd -1全人源化单克隆抗体nivolumab在二线治疗晚期NSCLC中显示了其疗效,这种效果与免疫组化检测肿瘤细胞上PD-L1的表达相关,特别是在非鳞状细胞中[10].总生存期不同,取决于肿瘤细胞中PD-L1的表达:>10% PD-L1表达的患者为19.9个月与PD-L1表达<10%的患者9.9个月。然而,nivolumab被批准用于二线治疗,无需进行PD-L1表达检测。主题演讲010 [13]和杨树[14]的研究发现了与将军会研究相似的结果。他们都表明,需要评估肿瘤细胞中PD-L1的表达,以选择在接受免疫治疗时总生存期较长的患者。然而,OAK III期试验[12]表明atezolizumab提高了既往治疗的NSCLC患者的总生存率,而不管IHC定义的PD-L1表达如何。
在NSCLC中,不同的公司已经开发了五种不同的IHC抗体克隆,每一种都与不同的药物相关:nivolumab和28-8 (Dako, Glostrup,丹麦),atezolizumab和SP142 (Ventana,巴塞尔,瑞士),pembrolizumab和22C3 (Dako), durvalumab和SP263 (Ventana)和avulumab和73-10 (Dako)。此外,它们都有不同的特征,无论是它们的来源(小鼠或兔子)、表位位置(细胞外或细胞内)、自动染色器还是使用的检测系统。考虑到不同的免疫组化试验不仅能染色肿瘤细胞,有些还能染色免疫细胞和炎症细胞,而且临床试验中使用的切断值从1%到50%不等,这种复杂性就更大了。最后,其中三种抗体已被批准用于临床免疫组化试验(nivolumab和28-8;派姆单抗和22C3;以及atezolizumab和SP142)。
已经开展了几项研究来比较不同的测定方法[15- - - - - -19].这些结果表明,除了SP142之外,使用的不同抗体是相似的,SP142似乎比其他抗体对肿瘤细胞上的PD-L1染色不那么敏感,并且呈现出不同的免疫细胞染色模式。蓝图计划[15]分析比较了四种用于NSCLC免疫组化检测的PD-L1抗体及其临床诊断模式或选择的截断值。首先,结果表明,对于肿瘤细胞染色,三种测定法(22C3, 28-8和SP263)具有相似的分析性能,但OAK研究中使用的SP142抗体始终标记较少的肿瘤细胞。对于免疫细胞,其染色不如肿瘤细胞的染色精确。人们可以推测,如果使用另一种抗体,OAK研究中肿瘤和免疫细胞阴性的患者比例可能就不那么重要了。
考虑到协调PD-L1表达的困难,它的使用受到了严格的审查,特别是考虑到只有派姆单抗需要PD-L1表达。然而,除了CheckMate 026研究的显著例外,所有评估抗pd -1或抗PD-L1抗体的研究都显示出在IHC中更高的PD-L1表达的更好的疗效[9]评估nivolumab在一线的应用。在常规工作中,需要对样本进行福尔马林固定和石蜡包埋,原发和转移性肿瘤部位是可以接受的,并可以分析存档和重新活检的样本[13];然而,所有临床试验都排除了使用细胞学样本进行PD-L1检测。此外,PD-L1的表达是异质性的[20.因此,重新活检和多次活检是至关重要的。最后,适当的病理学家培训是重要的,以获得可接受的和可重复的结果。可靠的检测需要经验丰富的病理学家和临床算法的知识。目前正在开发数字方法,将来可能用于肿瘤免疫微环境的全面定量分析。
其他生物标志物目前也在评估中。免疫评分研究使用免疫浸润作为生物标志物来评估免疫反应的质量及其对ICIs的可能反应。此外,基因特征已经被探索。CheckMate026的作者[9]主要研究肿瘤突变负担(TMB)。然而,这是一个事后据分析,占总人口的60%左右。由全外显子组测序定义的高TMB患者使用尼伏单抗的无进展生存期更好:9.7个月,而低/中TMB患者为4.1个月。然而,两组在总体生存率方面没有差异。尽管存在潜在联系,但TMB是否总是与免疫检查点封锁的最有效反应直接相关尚不清楚。
免疫相关不良事件,一类新的药物毒性
免疫相关不良事件(ir-AEs)可影响所有器官,合并ICIs时更常见。消化系统主要受抗ctla -4(5-8%)治疗影响,而PD-1/PD-L1阻断(1-3%)影响较小,两者均可导致穿孔。相比之下,PD-1/PD-L1(10%)阻断对肺和内分泌系统的影响比抗ctla -4(5%)治疗更频繁。另一种罕见的ir-AEs是神经系统自身免疫性疾病、胰腺炎、肾和眼毒性。
怀疑患有毒性的患者应进行彻底的体格检查、一系列评估心脏(ECG)和血液的基本检查(常规血液检查、炎症标志物、心脏标志物、促甲状腺激素、肝功能和肾功能)以及计算机断层扫描,以检测肿瘤进展、感染或肺栓塞等。可以进行更专业的检查,如支气管镜检查、结肠镜检查或皮肤活检,但应首先与器官专家讨论。活检应尽可能多地进行,以记录和证明毒性诊断。ir-AEs管理的第一步是评估毒性的严重程度。如出现1级毒性,可继续治疗。如果毒性分级≥3级,应停止免疫治疗。ir-AEs的治疗必须尽快开始,并以皮质类固醇如强的松或强的松龙为基础;剂量可达3 mg·kg−1根据毒性的严重程度,应维持≥2周,然后缓慢减量。当患者达到1-2级毒性时,可以停止使用类固醇。需要密切监测毒性,并在患者病历中报告。某些毒性可能需要结合免疫抑制剂(如皮质类固醇)和其他药物(如肿瘤坏死因子-α拮抗剂和霉酚酸酯)进行治疗,具体取决于严重程度。它的使用应该首先与器官专家讨论。最后,重新引入免疫疗法需要与患者和多学科团队进行讨论。通常,在3级毒性的情况下,ICIs将不会重新引入。在所有病例中,如果再次使用ICIs,类固醇剂量应逐渐降低至最低(<10 mg·天)-1).
主要ir-AEs和建议的相关诊断测试的摘要介绍在表3.
为了改善ir-AEs的管理,应该对患者以及全科医生、急诊室医生和重症监护医师进行教育。在所有情况下,ir-AEs的管理需要多学科方法,包括肿瘤学家和器官专家。病人应该在哪里治疗的问题(在家,重症监护室,等)是必要的,应在毒性处理的早期讨论。最后,医生应该记住,毒性并不总是主要的诊断,在确认毒性之前,需要讨论和消除其他更常见的诊断。这些包括但不限于肿瘤进展、感染、肺栓塞和代谢障碍。
免疫治疗在早期NSCLC中的出现
ICIs在晚期NSCLC中显示出明显的益处;此外,目前正在研究它们在围手术期的作用。历史上,早期NSCLC的治疗一直是手术,但仅接受手术治疗的患者的5年生存率仍然很低,从23% (IIIA期)到67% (IA期)不等。一些随机试验表明,早期NSCLC完全切除后的辅助化疗可提高生存率。因此,以顺铂为主的联合双态辅助化疗成为II期和IIIA期患者的标准治疗方案。然而,该方法报告的绝对总体生存效益为5.4% [21].同样,其他随机试验也证明了新辅助化疗可提高生存率,并已被许多国家接受[22].尽管非小细胞肺癌治愈性手术后围手术期化疗的益处已经确定,但30-60%的患者最终会复发[23].此外,并非所有早期疾病患者都有资格或愿意在完全手术切除后接受化疗。这些数据强调了进一步研究新疗法以改善完全切除NSCLC的临床结果的必要性。尽管早期NSCLC的靶向治疗具有良好的毒性,但其疗效尚不明确。在局部NSCLC中不推荐常规分子分析,因此靶向治疗的数据很少。早期NSCLC野生型患者的表皮生长因子受体(EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在III期试验中没有显示出疗效[24,25].尽管TKIs有望作为EGFR突变患者的辅助治疗[26],需要进行前瞻性III期试验才能得出结论。一些评估早期NSCLC抗血管生成治疗疗效的试验正在计划或进行中。与贝伐单抗在晚期NSCLC中的适应症类似,在这种情况下,正在进行的抗血管生成治疗的临床试验主要集中在非鳞状NSCLC [27].目前,还没有关于其功效的数据。Pazopanib是一种口服抗血管生成药物,用于I期切除患者的辅助治疗,但未能提高无复发生存率[28].在这种情况下,ICIs可以在完全切除后诱导细胞介导免疫对抗癌细胞增殖,并建立免疫记忆,通过主动免疫监测可以预防未来复发,是一种特别有吸引力的治疗选择[29],特别是早期疾病对ICIs的耐药性机制可能更少。通过靶向PD-1或其配体PD-L1的抗体抑制PD-1检查点通路在预处理的转移性肿瘤中有效,最近在化疗初治的选择性NSCLC患者中也有效(表2).此外,免疫疗法通常具有良好的耐受性。围手术期免疫治疗可在新辅助治疗或辅助治疗中进行。Nivolumab已在早期可切除NSCLC的新辅助治疗环境中进行了可行性和安全性的临床试验,显示出有希望的结果,大多数患者受益于主要的病理反应[30.].因此,新辅助策略可以更好地理解肿瘤反应和生物标志物的预测价值,需要进一步的随机临床试验来评估这种方法(表4).
ICIs与放射治疗的结合是一个积极发展的研究领域。临床前研究表明,放疗可调节肿瘤细胞表型,导致MHC I类分子所呈现的肽池产量增加,从而增强细胞毒性t细胞识别[31].放射治疗的疗效至少部分依赖于CD8+t细胞活性[32],特别是当放射治疗与免疫治疗结合时[33].激活肿瘤抗原特异性t细胞免疫涉及到由dc表达的TLR4上HMGB1警报蛋白的分泌[34].HMGB1的分泌,以及其他特征,如ATP的释放和钙网蛋白的易位,定义了所谓的免疫原性细胞死亡,可以由放疗和化疗引起。放射治疗诱导免疫反应可能解释了临床病例中观察到的abscopal效应(对非放射远处转移的抗肿瘤作用),这在接受放射治疗的转移性癌症患者中有报道。当放射治疗与ICIs联合进行时,这种现象更常被描述,因此ICIs可以增强一般的抗肿瘤反应[35].
不幸的是,放疗后的复发经常发生,这表明放疗诱导的反应不足以维持抗肿瘤免疫。微环境在肿瘤细胞存活中发挥作用,因为肿瘤相关的巨噬细胞和骨髓来源的抑制细胞在放射治疗后增加[36].此外,放疗诱导PD-L1上调[37].在一项对接受派姆单抗治疗的NSCLC患者的回顾性分析中,既往放疗与未接受放疗的患者相比具有更好的预后[38].这些证据为评估联合治疗的临床试验奠定了基础,如PACIFIC试验[39]评估III期NSCLC放化疗后的durvalumab或安慰剂,显示延长无进展生存期(16.8个月与5.6个月),支持durvalumab。
在致癌成瘾的背景下,ICIs是否有一席之地?
围绕ICIs的另一个问题是它们在癌基因成瘾患者中的使用,特别是EGFR突变或间变淋巴瘤激酶(ALK)重排。
一项评估ICIs作为egfr突变晚期NSCLC二线治疗作用的荟萃分析发现,与多西他赛相比,ICIs不能提高总生存期。本分析中包括的三项研究比较了ICIs (nivolumab、pembrolizumab和atezolizumab)与多西他赛,结果表明,在整个研究人群和EGFR野生型亚组中,ICIs与多西他赛相比显著延长了总生存期,但在EGFR突变亚组中没有。
另一项研究试图通过回顾性评估EGFR突变、alk阳性和EGFR野生型/ alk阴性患者的反应模式,确定临床相关分子亚组内PD-1/PD-L1抑制剂的活性。结果显示,含有EGFR突变或ALK重排的NSCLC与PD-1/PD-L1抑制剂的低orr相关,这可能是由PD-L1和CD8同时表达的低率所解释的+肿瘤微环境中的肿瘤浸润淋巴细胞。大多数此类患者缺乏炎症肿瘤微环境,提示肿瘤浸润CD8死亡+淋巴细胞可能解释了在EGFR和alk驱动的NSCLC中观察到的PD-1轴抑制剂的低应答率。在少数患者中发现的PD-L1肿瘤表达主要由内在的(即。而不是适应性过程(由局部炎症信号诱导),考虑到缺乏显著的伴随CD8+淋巴细胞浸润。最后,《大西洋月刊》的研究[40]评估durvalumab在局部晚期或转移性egfr突变/ALK中的疗效+非小细胞肺癌在三线或更多的情况下治疗。结果令人鼓舞,突变型pd - l1高组的ORR接近野生型pd - l1高组的ORR(分别为12.2%和16.4%)。总体生存有利于PD-L1高表达组,但随访时间短限制了这些数据。最后,durvalumab在突变组的安全性为阳性。
有大量数据支持需要进行基因组检测,以确定在计划抗pd -1/PD-L1单药治疗的患者中,具有特定改变的肿瘤是否与超进展相关。EGFR激活与PD-1、PD-L1和CTLA-4上调相关,这有助于免疫逃逸,并可能解释EGFR突变肿瘤的耐药,在某些情况下,导致超进展。
在EGFR和ALK驱动的NSCLC中使用PD-1轴抑制剂的主要兴趣是在临床前研究报告了EGFR和ALK信号驱动PD-L1表达后点燃的在体外PD-1轴抑制剂治疗降低了肿瘤生存能力。此外,在EGFR突变小鼠模型中使用PD-1轴抑制剂治疗表明生存率提高。同样重要的是,在细胞系模型中使用TKI治疗导致PD-L1下调,这对联合TKI与PD-1轴抑制剂的想法提出了质疑。目前,重点已转移到TKI-naïve EGFR和alk驱动的NSCLC患者,多项正在进行的研究正在评估各自TKIs联合PD-1轴抑制剂的联合治疗。
从ICIs的免疫治疗到未来的肺癌疫苗接种
随着检查点抑制的成功,疫苗接种治疗NSCLC的方法再次浮出水面,因为只有一组晚期NSCLC患者成功地对ICIs有反应。免疫应答缺失的主要原因是肿瘤定向t细胞的缺失。为了增加肿瘤导向t细胞的数量,接种疫苗似乎是一个合适的选择。肿瘤疫苗能引起在活的有机体内免疫反应:针对疫苗中包含的肿瘤相关抗原的特异性免疫反应在包括NSCLC在内的不同癌症中,这种治疗被认为在诱导或增强肿瘤定向t细胞反应方面是安全且成功的。疫苗接种和检查点封锁的协同作用可能会释放免疫疗法的全部潜力,并确保更多的患者对其产生反应。
针对肿瘤抗原的免疫反应的产生是一个多步骤的过程。首先,肿瘤相关抗原(TAAs)必须由肿瘤细胞直接呈递或由DCs捕获、处理和呈递。然后dc分化并迁移将TAAs呈现给t细胞,t细胞反过来识别并消除肿瘤细胞,进入所谓的免疫周期。根据肿瘤是否被t细胞浸润,它可以被描述为热的或冷的。浸润反映了免疫系统是否识别肿瘤。冷肿瘤没有反应,甚至可能对PD-(L)1检查点抑制的免疫治疗高度耐药。虽然其机制尚不完全清楚,但主要目标是破坏免疫屏障,将冷表型(非t细胞炎症)转化为热表型(t细胞炎症)。一些研究报告称,一系列治疗可以使肿瘤对免疫细胞浸润更敏感,从而实现免疫生长控制。例如,放疗和疫苗接种的结合可以增强肿瘤t细胞的浸润,帮助克服检查点封锁抵抗。
疫苗可以是多肽(短多肽或长多肽),由蛋白质或遗传(DNA或mRNA结构)组成。还添加了佐剂(化学或生物)。最后,还存在不同类型的疫苗,如纯抗原疫苗、树突状细胞疫苗或病毒载体疫苗。
增强免疫激活是克服冷肿瘤免疫治疗耐药性的一个有希望的方向。肽或肿瘤细胞疫苗被设计用于将肿瘤抗原传递到dc,随后可通过适应性免疫系统诱导肿瘤特异性免疫反应。这些疫苗可以由肿瘤特异性抗原组成,也可以由经过处理的肿瘤细胞组成。细胞免疫治疗包括过继移植自体或异基因活化免疫细胞。这种方法的目标是诱导肿瘤特异性免疫反应通过注入,如。肿瘤抗原负载的DCs或特异性激活的t细胞。
迄今为止,癌症疫苗III期临床试验的结果令人失望[41并没有转化为临床疗效。根据一项综合荟萃分析,细胞免疫疗法在所有结局指标上都比肿瘤疫苗更有效。由于其强大的抗原呈递能力,DCs被认为是一种有前途的药物在免疫治疗方法在一些恶性肿瘤。然而,当肿瘤生长并形成肿瘤微环境时,有几个因素会损害dc的功能(缺氧、肿瘤代谢产物、细胞因子/趋化因子、向巨噬细胞和内皮细胞的倾斜分化以及调节性t细胞的抑制)。这些受损的dc会分泌免疫抑制细胞因子,并上调t细胞抑制分子的细胞表面表达。在这种情况下,已证明在治疗间皮瘤,管理体外将成熟的自体树突状细胞移植到患者体内可能是一种选择,从而导致淋巴结中的抗原呈递和特定的细胞毒性抗肿瘤反应。
比患者更多的治疗组合选择和试验
在会议期间,ICIs(抗pd -1和抗pd - l1)在IV期NSCLC中表现出显著的临床活性,无论是考虑一线治疗(pembrolizumab)还是挽救性治疗(nivolumab, atezolizumab,等)。目前正在研究不同的方法:是否有可能通过联合抗pd -(L)1和其他作用于免疫的药物来提高ICIs的有效性?ICIs对早期NSCLC和小细胞肺癌有效吗?是否可能将放射治疗和ICIs结合起来?是否可以在特定人群(有致癌驱动突变,艾滋病毒患者,等。) ?对这些不同主题的研究的选择,目前招聘检索clinicaltrials.gov,并总结于表5.
披露的信息
补充材料
J.G.J.V. Aertserj - 02072 - 2017 - _aerts
j . Cadranelerj - 02072 - 2017 - _cadranel
m . Mondinierj - 02072 - 2017 - _mondini
脚注
利益冲突:可以在本文旁边的网站上找到信息披露www.qdcxjkg.com
- 收到了2017年10月9日。
- 接受2017年11月28日。
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