摘要
迟发性非感染性肺部并发症(LONIPCs)在5年内影响6%的异基因干细胞移植(SCT)受者,使随后的5年生存率达到50%。肺移植很少在这种情况下进行,因为肺外并发症,过度的免疫抑制和复发的恶性肿瘤被认为是禁忌症。本研究评估高度选择的肺移植患者在SCT后的生存期。
1996年至2014年在20个欧洲中心接受肺移植的SCT患者也包括在内。回顾了肺移植前后的临床资料。倾向分数匹配的对照组来自欧洲移植和扫描植物登记处。采用Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险回归模型评估移植物失活的预测因子。
移植物存活at 1, 3 and 5 years of 84%, 72% and 67%, respectively, among the 105 SCT patients proved comparable to controls (p=0.75). Sepsis accounted for 15 out of 37 deaths (41%), with prior mechanical ventilation (HR 6.9, 95% CI 1.0–46.7; p<0.001) the leading risk factor. No SCT-specific risk factors were identified. Recurring malignancy occurred in four patients (4%). Lung transplantation <2 years post-SCT increased all-cause 1-year mortality (HR 7.5, 95% CI 2.3–23.8; p=0.001).
SCT后的肺移植结果与其他终末期疾病相当。肺移植应被认为是可行的选择候选人。在这个精心挑选的患者队列中,没有发现影响结果的sct特异性因素。
摘要
肺移植在选定的干细胞移植受者中是可行的http://ow.ly/z4vn30h6gao
介绍
异基因造血干细胞移植(SCT)是治疗越来越多的良性和恶性疾病的一种成熟的治疗选择,在美国每年的手术率超过8000例,在欧洲每年超过14500例[1]。主要适应症包括急性髓系白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病(ALL),这两种疾病目前分别占治疗的35%和16%。虽然SCT方案的改进改善了早期预后,但迟发性非传染性肺部并发症(LONIPCs)继续限制长期生存[2]。SCT患者中有20%发生LONIPCs,包括肺疾病的所有类型,从肺间质性疾病、胸膜实质纤维弹性组织增生到肺静脉闭塞性疾病和典型的闭塞性细支气管炎[3.]。虽然后者一直被认为是无处不在的肺移植与宿主病(GvHD),最近的研究表明,一些患者的肺间质有额外的累及[4,5]。从口服大环内酯类药物到加强免疫抑制和体外光驱术等治疗策略已显示出疗效,但结果仍不可预测,而且反应率令人失望[6- - - - - -8]。
肺移植被认为是可行的治疗精心挑选的患者与各种终末期肺部疾病。自1995年以来,全世界有超过47000例成人肺移植手术报告给国际心肺移植学会(ISHLT),其中肺气肿(38%)是最主要的适应证[9]。肺移植对LONIPCs的报道可追溯到1992年[10,但数据极其有限。在过去20年中为闭塞性细支气管炎进行的450例肺移植(1.1%)中,只有65例是LONIPCs所致。
合适供体肺的短缺普遍限制了肺移植活动,许多地区采用加权评分系统,如肺分配评分,侧重于疾病相关的早期生存概率,由现有的器官共享注册数据联合网络计算[11]。不可避免地,在罕见疾病这阻碍肺移植与较差的预测结果的条件一起。鉴于SCT量和LONIPCs的预计发生率,肺移植率比预期的要低得多。发布时间经验仅限于病例系列和小同伙混合的结果,导致了普遍认为LONIPCs候选人是“高风险” [12- - - - - -14],围手术期脓毒症的原因包括过度的免疫抑制、既往长期类固醇治疗的并发症、现有的微生物定植和不断存在的复发、原发恶性肿瘤的风险,这些都被认为是潜在的陷阱[14]。
这项研究的目的是在精心挑选的SCT患者来量化这些风险,并评估肺移植的结果,在一个大规模多中心队列中,要特别注意围手术期脓毒症和经常性原发恶性肿瘤LONIPCs。
方法
回顾性分析1996年至2014年在20个欧洲中心接受同种异体SCT肺移植的患者。收集了患者统计学资料、SCT治疗方案、GvHD发生率及后续处理的临床资料,以及肺移植前的影像学和肺组织学资料。截至2016年6月30日的后续肺移植随访数据采用详细报告方案进行标准化。
自体移植、同供体移植后的活体大叶肺移植和有肺移植指征的SCT患者,如吸烟相关的肺气肿,被排除在外。终身肺移植中心随访,每年至少复查两次。
SCT被认为是采用公认定义的骨髓移植或外周血干细胞移植[15,16]。
肺量测定遵循美国胸科学会/欧洲呼吸学会指南,并在所有中心的每次出诊中进行[188bet官网地址17,18]。Baseline forced expiratory volume in 1 s (FEV1)和肺活量(FVC)分别从至少间隔3周的两个最高记录值的平均值计算。慢性肺移植物功能障碍(CLAD)的诊断要求FEV减少≥3周1在没有其他原因的情况下,≤80%的基线。根据目前提出的定义,将其分为阻塞性闭塞性细支气管炎综合征(BOS)或限制性包被型(rCLAD) [19- - - - - -21]。
从1996年至2014年首次肺移植的整个欧洲移植和扫描肺移植登记处生成了一个匹配的非sct肺移植受者对照队列,以比较肺移植移植物的存活率。倾向得分匹配对性别、年龄在肺移植,肺移植,肺移植手术(单一或双边贪污)在肺移植手术和病人入院状态使用逻辑回归和近邻匹配,0.2卡尺和1:50匹配率。我们构建了移植体的Kaplan-Meier生存曲线和无clad生存曲线,并使用log-rank检验来评估其意义。
采用单因素和多因素Cox比例风险回归评估1年死亡率和早期脓毒症的影响因素,计算95%置信区间的风险比。以p>0.05为时间相关的协变量,确定比例危害假设。多变量Cox回归分析采用正向逐步(似然比)建模,每次迭代取p=0.05和p=0.10作为进入和移除截止点。
使用竞争性风险回归评估恶性肿瘤5年复发和10年包被开发的风险因素,在最大10次迭代中遗漏缺失值。
除另有说明外,所有变量均采用非参数检验,并以中位数(四分位间距(IQR))表示。分类变量用卡方检验或费雪精确检验进行检验。连续变量采用Mann-Whitney U-test或Kruskal-Wallis H-test进行分析。报告的p值为双尾,p<0.05为显著。使用SPSS统计软件对Macintosh版本24 (IBM, Armonk, NY, USA)和Prism版本6.0 (GraphPad, La Jolla, CA, USA)进行分析。
结果
总共有112名患者被确诊。7例被排除在分析之外,其中4例被认为是与吸烟有关的肺气肿,3例是由于自体而非异体SCT。在分析的105名患者中,66名(63%)是男性。年龄中位数(IQR)为31.4(20.5-43.5)岁,105人中有18人(17%)<18岁。AML是主要的SCT适应症,包括105例患者中的38例(36%)。12名患者患有良性疾病,包括地中海贫血、严重的联合免疫缺陷、Wiskott-Aldrich综合征和阵发性夜间血尿。人口统计数据总结在表1。
所有患者均表现为中位FEV肺疾病进展期1预测为18%和FVC 35%。我们之前报道的LONIPCs的临床二分法仍然存在[4]。在105例已移植的肺中有51例(49%)发现间质纤维化,这与较低的肺活量(31%)相对应与45%的预测;p=0.005)和TLC (89%)与110%的预测;p=0.02)尽管FEV相似1(17%与18%的预测;p=0.58)。
由于缺乏针对sct后患者的肺移植候选方案选择的具体指南,20个中心中有17个(85%)报告将ISHLT共识应用于囊性纤维化(结界、体重指数),并在上市前给予2年无癌间隔[23]。否则,不报告的附加标准。在剩下的三个中心,与当地正式血液学多学科合作开展了以确保静态肺外的GvHD。一个ll centres reported monitoring serum immunoglobulins prior to transplant, with substitution only being offered to those demonstrating IgG deficiency in the setting of two or more episodes of infection within 6 months.
在围绝经期和后肺移植两个阶段,横跨20个中心在规范管理相当大的变化是明显的,部分原因是由于在整个涉及的12个管辖当地的报销政策的变化。诱导治疗在七个出20个中心(35%)的被常规使用,占35总分105 SCT患者(33%)。所有,但一个中心使用相同的代理作为非SCT的患者。其余中心替换为巴利昔单抗的标准抗胸腺细胞球蛋白,由于医生的偏好。总共21个的105名患者(20%)接受巴利昔单抗和14出来的105名患者(13%)接受了抗胸腺细胞球蛋白。既不收据诱导治疗也不任一特定试剂的用过似乎影响败血症(HR 0.83; 95%CI 0.21-3.29; P = 0.79)的风险或早期死亡率(HR 0.30; 95%CI 0.04-2.50; P =0.27)。
所有中心发起的标准三联免疫后肺移植,结合钙调磷酸酶抑制剂,抗代谢药和类固醇。最常见的方案是他克莫司,霉酚酸酯和泼尼松龙,这是在79选自105名患者(75%)使用。环孢菌素A被在剩下的26名患者,其中七人也获得了硫唑嘌呤,而不是霉按照标准的本地策略中使用。Prednisolone dosage of ≤10 mg·day−1所有机构均以肺移植术后4周为对象。
在不同的中心,抗感染预防在SCT和非SCT患者之间没有偏离,但在机构协议之间存在显著差异。终身卡式肺prophylaxis along with fungal prophylaxis in the first 4 weeks was advocated by all centres. Life-long systemic azole prophylaxis was offered to only 28 out of 105 patients (27%). The remaining centres reported aggressive management of曲霉属真菌如果监控过程中检测到的物种。的SCT组中威胁生命的真菌感染报告率很低,只有一个单一的死亡报告。Cytomegalovirus prophylaxis again followed local protocols for all patients, varying between 4 weeks to 12 months depending on the donor and recipient constellation.
Total lung transplantation volume at the participating centres during the observation period was 10 693, with current centre volumes ranging from 15 to 120 procedures per year (median 40 per year). Median (IQR) patient follow-up post-lung transplantation was 34 (9–75) months.
移植物存活
移植物存活at 1, 3 and 5 years post-lung transplantation was 85%, 72% and 67%, respectively. 37 patients (35%) died, with sepsis and CLAD being the leading causes of death.
在1996年至2014年间,欧洲移植和扫描肺移植共进行了9895例首次肺移植。使用所定义的标准,4075例患者被纳入匹配的对照队列(补充表S1)。考虑到SCT队列中双侧肺移植的相对年轻和高发生率,应该注意囊性纤维化(CF)和非CF性支气管扩张的比例过高(32%)与注册表组群)和肺气肿的18%相应的代表性不足的(29%与41%)。与对照组相比,1年、3年或5年的移植物存活率无明显差异(图1)。
16名患者(15%)在12个月内死亡,其中14人未能存活到出院。败血症导致其中10例死亡。在单变量Cox回归分析中,唯一达到显著水平的SCT特异性危险因素是在肺移植后6个月内进行钙调神经磷酸酶抑制剂治疗,以及在最终SCT和肺移植之间的时间间隔<2年(表2)。然而,在随后的多变量分析中,只有后者保留了显著性(HR 7.5, 95% CI 2.3-23.8;p=0.001),伴FEV1/FVC≥0.7 (HR 5.0, 95% CI 1.4-17.9;p=0.012),在肺移植前需要住院治疗(HR 3.4, 95% CI 1.2-10.0;p值= 0.03)。
脓毒症
总体上,在观察期间有15个37人死亡(41%)的归因于脓毒症。三人死亡发生于晚期患者CLAD表现出BOS的表型。Eight of the 12 remaining deaths occurred perioperatively, with median (IQR) survival 42 (24–67) days. Other than a single case of fatal cytomegalovirus infection within 90 days, no details regarding the fatal pathogens in the remaining cases were available. Only two had reported colonisation prior to lung transplantation (铜绿假单胞菌和methicillin-sensitive金黄色葡萄球菌, 分别)。
单变量Cox回归分析发现所有因素均为早期脓毒症的唯一SCT危险因素(HR 4.6, 95% CI 1.3-18.7;(p=0.02),同时肺和肾脏功能恶化,移植前对医疗支持的依赖增加(补充表S2)。在多变量分析中,只有后者在肺移植前重症监护病房(ICU)入院时仍有显著性意义(HR 5.2, 95% CI 1.2-23.4;p=0.03),机械通气(HR 6.9, 95% CI 1.0-46.7;p<0.001)和双桥接(HR 7.8, 95% CI 6.2-98.3;有关p = 0.001)。
恶性肿瘤
恶性肿瘤在37例死亡中占8例(22%),在93例恶性SCT适应症患者中均有发生。然而,只有一半是由于原来的恶性肿瘤复发。AML中有2例患者在肺移植后12个月内复发,在确诊后12个月内死亡。两例患者均在SCT后2年内接受了肺移植,远远低于其他34例AML患者72个月(47-135个月)的中位期(IQR)。
所有和非霍奇金淋巴瘤均有单次复发,且均在肺移植后3年和5年后出现。对肺移植术后5年内复发的竞争性风险的回归分析表明,SCT的清髓诱导治疗和SCT术后2年内的肺移植都是有帮助的。
其余4例恶性肿瘤分别为结直肠癌、黑色素瘤和2例与原发恶性肿瘤无关的移植后淋巴增殖性疾病。所有8种恶性肿瘤加在一起,多变量Cox回归的唯一显著危险因素是SCT术后24个月内的肺移植(HR 6.4, 95% CI 1.3-46.0;p值= 0.03)。
肺外的慢性移植物抗宿主病
105名患者中有74名(70%)患有慢性移植物抗宿主病(GvHD),其中皮肤病变的患病率最高(49%),胃肠道病变的患病率最低(30%)(表1)。在队列中,特定器官的受累(p=0.88)和累积部位受累(p=0.95)对肺移植存活率均无影响。值得注意的是,住院肺移植患者肺外GvHD发生率较低(27%)与55%;p=0.007),尤其是皮肤受累(25%)与45%;p值= 0.03)。观察发病有关ICU或桥接的要求没有差异。
穿着和筛选标准
79例患者中有29例(37%)在第一年以后存活,在肺移植后中位(IQR) 29个月(15-56个月)出现。这两种包层表型都很明显,在29例(72%)中有21例发生BOS,在29例(28%)中有8例发生rCLAD。以前的LONIPC表型与包被开始和表型之间没有明显的关系。rCLAD发生较早(中位数13)与47 months; p=0.002) and resulted in earlier graft loss (median 30与肺移植术后71个月;p = 0.01)。遗憾的是,用于对照组的注册表数据的局限性阻碍了无cladf和有衣生存期的准确比较。与ISHLT数据广泛比较无cladf生存,依赖于肺移植后生存≥14天,似乎是有利的(中位数5.6与11.9年),但解释是有限的。
对于确定的10年CLAD风险竞争风险回归分析只需要ICU(P = 0.02),机械通气(P = 0.01),没有CLAD表型和以前的GvHD的特征之间的任何关联的免疫学证据。
共进行了5例肺移植。两名患者被尝试原发性移植物功能障碍,均在1周内死亡。其余的程序包括穿衣,其中两项已穿衣。1例rCLAD患者因出血于围手术期死亡。剩下的2例重做肺移植患者在研究结束时仍存活,分别为12个月和20个月。
讨论
在下面的异体干细胞移植的寿命限制LONIPCs精心挑选的候选人肺移植的这种泛欧洲的经验代表了这类患者的已知最大的群体。The most significant finding was that survival at 1, 3 and 5 years in this cohort was similar to matched controls with other end-stage lung diseases.
鉴于目前报告的SCT卷,报告发病和LONIPCs的结果,约350名患者,每年仅在欧洲就有死。表明肺移植的可行性,并产生意识对于两个肺病和血液病一样重要。虽然这是不可能的,一切将是合适的肺移植候选人,差距目前肺移植率仍然不容忽视。
这些发现为肺移植医生提供了令人鼓舞的指导,帮助他们在选择此类患者时做出困难的决定。阻碍孤儿疾病的发生是器官分配制度的固有缺陷。为了优化移植物的效用,他们依赖1年的结果数据时,往往会区别对待是否存在临界量的数据。此外,现有的大量证据似乎表明,这种精心挑选的患者可以以与其他肺移植受者非常相似的方式进行管理,而不影响结果。
作为涉及不同的肺移植经验的众多中心的回顾性分析,这是不可避免的给定条件的声誉谨慎决策导致了候选人的选择偏差的上市。年轻的受者年龄,高门诊肺移植率和住院的患者中缺乏的合并症都暗示。理想的情况下,考虑拒绝候选人推荐和等候列表中的死亡将增加价值的分析,而是从所有中心获得的数据证明是不可行的。同时尽量减少观察者之间的差异,使用标准化的数据收集的执行一个“最小公分母”的方式,最大限度完整性,产生更多的定性数据。对于某些方面,诸如在定量数据处理曝光或疾病的程度,更大程度地依赖可能已证明更深入。
由于谨慎解释给出一个小群体中的偶发事件的Cox比例风险模型鼓励。在95%的置信区间的蔓延反映了这一点,铸造程度的不确定性,只能随着箱量来解决。因此,该结果反映了目前的经验,以帮助评估或管理这类病人时面临艰难决策的医生。
尽管如此,调查结果提供了重要的洞察影响在早期生存的因素,并消除一些有关败血症的风险和复发的恶性肿瘤共同关注的问题。1年全因死亡率的相关性是植根于分配策略。一个part from lung transplantation within 2 years of SCT, all the identifiable risk factors in the uni- and multivariate analyses reflected the general clinical condition and, as highlighted in the ISHLT Registry, are by no means exclusive to LONIPCs [9]。有趣的是,最近LONIPC表型的识别出现有关,那些具有限制性肺量测定法(FEV1/FVC≥70%:HR 5.0, 95% CI 1.4-17.9;p=0.012)多因素分析显示早期生存率较差。然而,尚不清楚这是否反映了患者的病情或之前免疫抑制的持续时间,如前所述[4中位(IQR) 54 (30-108)与114年(70 - 152)个月;p = 0.002)。
早期致死性脓毒症占17例死亡中的8例(47%),这似乎超过了(781例死亡中的192例(25%))。9]。除上述所有因素外,没有发现其他与sct相关的因素。由于涉及的人数较少,再次建议谨慎,但16例有早期脓毒症病史的肺移植受者中有4例死于早期脓毒症,占此类死亡的一半。没有明确的解释,但值得注意的是,在所有SCT患者中,与脓毒症相关的死亡是有问题的,与免疫球蛋白缺陷有关[24,25]。然而,重要的是,与先前的免疫抑制或微生物气道定殖相关的担忧不能被证实。作者们一致认为,殖民化不应该是一种绝对禁忌症,而应该是一种个案考虑。然而,值得注意的是,没有一个群体被更有争议的病原体(如大肠杆菌)所占据脓肿分枝杆菌,Scedosporium或洋葱物种。
原发恶性肿瘤的复发率在4%低。由于涉及的小数字和比例大量替代原因过早死亡的,隐蔽的混杂因素都有可能。一个competing risks regression was used to compensate for this, identifying lung transplantation within 2 years of last SCT as the only risk factor. While AML data appear to support this, the interaction between factors remains unclear and should be considered in context. Current candidate selection guidelines recommend a malignancy-free interval of 2 years for all lung transplantation [23],并考虑到这里提供的全因死亡率数据(图2),并无明显的相反证据。
肺外慢性的GvHD造成相当大的合并症及对结果缺乏影响力提出不足的数据。其中稳定身体质量有或没有肠饲的程度表示基本肺移植要求[关于营养不足或在胃肠道的GvHD口服免疫抑制的担忧应当被认为相似于CF23]。
考虑到它们在末端器官损伤和对大体相似的治疗策略的不可预测的反应方面的相似性,宿主的发展与存在GvHD患者的移植物包被是独特的。不幸的是,没有发现与发病率,时间或表型复发相关。此外,在所观察到的复合人口统计数据中,没有任何迹象表明与其他疾病组的报告模式存在重大偏差。
总之,肺移植是在全面评估,精心挑选的候选人耐火材料LONIPCs,与存活率媲美其他适应症的一种可行的治疗选择。LONIPCs和及时转诊的精确表征出现在尽量减少风险的重要。候选人的评价,选择和围手术期护理应坚持给予其他终末期肺部疾病相似的局部协议和值。
补充材料
披露的信息
确认
作者投稿:研究设计,数据收集,分析,解释和准备的手稿:M.格里尔,J.戈特利布和A.霍尔姆。统计分析:M.格里尔和H.威德尔。数据收集和手稿的临界修订:C.贝拉斯特希,P. Jaksch,C. Benden,J. Aubert的,A.鲁,E. Lhuillier的,S. Hirschi,M.雷诺-Gaubert,F. Philit,J. Claustre酒店,P. LePalud,M.斯特恩,C.努普,R.沃斯,E. Verschuuren,A.费舍尔,G.里瑟,L.汉森,M.伊弗森,P.Hämmäinen和J. Smits的。
脚注
这篇文章有提供补充材料www.qdcxjkg.com
利益冲突:披露可以在这篇文章旁边找到www.qdcxjkg.com
- 收到2017年7月3日。
- 接受2017年12月1日。
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