摘要
肺功能检查是监测囊性纤维化(CF)肺疾病的常用方法。虽然实用,但它们不能确定功能障碍的确切来源。现代磁共振成像(MRI)技术提供了疾病位置的信息,但对造影剂的需求限制了它们的重复应用。我们研究了不使用造影剂的功能MRI与氮气多次呼吸洗脱(N2.-MBW)。
40名患有CF的儿童(中位数(范围)12.0岁(6-18)年)和12个健康年龄匹配的控制在同一天接受了功能性和结构MRI和肺功能测试。功能MRI提供了灌注的半定量措施(RQ)及通风(RFV)受损百分比为受累肺容量。形态学MRI评估使用cf特异性评分。LCI测量了整体通风的不均匀性。
MRI发现CF有功能障碍:RFV19 - 38%,RQ16-35%。RFV和RQ与LCI密切相关(r=0.76, p<0.0001和r=0.85, p<0.0001),总形态评分(r=0.81, p<0.0001)。CF患者与健康对照组的各项指标均有显著差异(p<0.001)。
非侵入功能MRI是一种有希望的方法,可在不需要对造影剂中检测和可视化CF中的灌注和通风损伤。
摘要
无需对比剂的新型功能性MRI与CF患者的通气不均匀性密切相关http://///wly/emo930eqj67.
介绍
慢性肺病在儿童和成人中都非常普遍。囊性纤维化(CF)是儿童时期最严重的慢性肺病之一。CF是白种人中最常见的常染色体隐性遗传病[1.].通过新生儿筛查和治疗改进的早期诊断提高了人们对诊断工具的兴趣,这些工具可以在不可逆肺损伤之前及早发现肺功能损害[2.–4.].当前技术,如氮气多呼吸冲洗(n2.-MBW)或高分辨率计算机断层扫描(HRCT)允许监测早期的肺病[5.,6.].然而,这两种技术都受到方法缺点的约束。N2.-MBW估计肺部清除指数(LCI)的全球通风不均匀性,但不提供潜在变化的确切位置,并且尚未广泛使用通风不均匀的更具体的指标[7.,8.].HRCT的累积辐射暴露是低的[9–11.]但是对于常规随访有问题,呼吸演习对于年幼的孩子来说要求。
在这方面,磁共振成像(MRI)是一种快速发展的无辐射成像技术,以研究肺的形态和功能[12.,13.]. 吸入超极化气体示踪剂的非质子MRI技术,如3.他和129.Xe已被证明提供了最佳的静态和动态通风图像质量[14.–16.].然而,这些技术的临床应用受到限制的可用性和气体,硬件和培训人员的高成本。或者,也可以通过Proton MRI使用T1缩短氧作为气态示踪剂来评估肺通气[17.].最近的一项研究使用了前景看好的磁共振造影增强技术[18.,19.显示肺功能与MRI结果密切相关[20.].这种方法的缺点是需要造影剂和可能的副作用,如。疼痛的程序、过敏反应或造影剂的神经元组织沉积[21.,22.].
为了克服这些缺点,我们开发了一种新的MRI技术,称为矩阵束(MP)分解,它是傅里叶分解(FD)方法的一种衍生方法,用于评估肺的局部部分通气和相对灌注[23.].这种新的MRI技术提供了肺灌注和通气功能缺损的视觉和数字信息。重要的是,静脉造影剂、吸入示踪剂或憋气操作是不需要的;该技术适用于自由潮汐呼吸。
本研究的目的是评估来自功能MRI的索引是否与CF的健康对照和患者之间不同。我们进一步分析了这种新功能MRI方法与N之间的相关性2.在CF的儿童中-MBW.我们假设功能性MRI检测CF肺病中的分数通气和相对灌注缺陷,并且这些指数涉及肺功能。
方法
学习规划
这是2016年2月至2017年5月至2017年5月在瑞士大学儿童医院的前瞻性,横断面,单中心观测研究,瑞士伯尔尼伯尔尼,瑞士。参与者接受了n2.-MBW、肺活量、体积描记术和核磁共振成像,按此顺序。
学习人口
我们在广泛的范围(6-18岁)中,与CF(补充表E1)注册了40名未选择的儿童,无论细菌殖民化还是抗生素使用,以确保广泛的疾病严重程度。资格标准是CF的确认诊断,能够进行肺功能试验和MRI,而不是需要补充氧疗法。健康年龄匹配的对照既没有慢性肺病历史,也没有在调查前4周内的慢性肺病的历史也没有急性呼吸道感染。该研究得到了伯尔尼伦理委员会(Eknz 2015-326和Kek 2017-00279)的批准。如果超过14年,我们从家长和参与者获得了书面知情同意书。
MRI数据采集和评估
使用1.5 T全身MRI扫描仪(MAGNETOM area;Siemens Healthineers, Erlangen, Germany)使用12通道胸腔和24通道脊柱接收线圈阵列。没有使用镇静。在成像过程中,允许家长或护理人员陪同孩子在扫描仪舱内。功能MRI扫描后进行形态MRI扫描。使用MP-MRI评估局部分级肺通气和相对灌注,获取多个冠状切片,以时间分辨超快稳态自由进动脉冲序列覆盖整个肺体积[24.].扫描参数的细节在补充表E2中给出。Voxel分布用于估算功能损伤。先前在将FD-MRI与CF患者中具有动态对比增强MRI的研究中使用类似的阈值化方法[25.].对于敏感性分析,我们将另外使用60%的偏差作为截止。主要成果是肺部体积损害的分数通气受损的百分比RFV和相对灌注RQ(补充图E1)和基于先前由E描述的协议的形态评估ichinger.等. [26.]用于CF的MRI检查(补充表E3)。次要结果是诊断质量、测量持续时间(补充材料)和两位读者之间的观察者协议。
肺功能测试
N2.-MBW使用未改良的设备(Exhalyzer D;Eco Medics, Duernten, Switzerland)根据共识[27.].主要结果是LCI,以全球通风不均匀计算为累积剩余容量的累积过期体积。二次结果是阶段III斜率指数S气孔导度和S腺泡对于对流和扩散对流依赖的通风不均匀性,分别[27.].
肌肉测定法(Jaeger Masterscreen;在n后进行2.-MBW,根据欧洲呼吸学会/美国胸科学188bet官网地址会指南[28.].结果在1 s中强迫呼气量(FEV1.)和强制肺活动量的致力致力能力,以及残余体积和总肺容量(RV / TLC)的比率。
统计分析
我们首先评估了CF和健康对照组患者MRI和肺功能指数的差异。在第二步中,我们检查了来自MRI和肺功能的功能索引之间的可能相关性。在第三步中,我们检查了形态病理和肺功能之间的相关性。为此,我们使用了两个读者的形态学分数的平均值。使用平均值+ 1.64计算正常的上限SD.N的设备特定的参考值2.-MBW[29.]和年龄匹配的健康对照组的功能MRI指标数据。对连续变量进行适当的Wilcoxon-Mann-Whitney检验。所有相关用斯皮尔曼等级相关系数(r)描述。观察者间一致性用类内相关系数(ICC)计算。一般而言,ICC被定义为非常好(>0.80)、好(0.6-0.80)或中度(0.4-0.59)[30.].P值<0.05被认为是统计学意义。酌情,Bonferroni校正用于多种比较。使用STATA版本13(Statacorp,College Station,TX,USA)和Matlab版2012B(Mathworks,Natick,Ma,USA)进行分析。在补充材料中提供了附加细节和样本量计算。
结果
参与者
核磁共振扫描,2.所有40名CF患者(中位数(范围)12.0岁(6-18)岁(6-18)岁(中位数(范围)12.0(5-17)年(5-17)岁(5-17岁)的所有40名患者成功地进行了-MBW,肺活量和体质体积描绘。研究参与者的特征在补充表E1中介绍。
数据质量和测量持续时间
分数通气和相对灌注图像是可行的,并为所获得的所有数据集产生。在CF患者中,功能性MRI扫描的平均值(范围)持续时间为5.6(4.4-8.1)分钟,其形态MRI扫描为18.2(13.2-24.6)分钟(补充表E4)。在健康对照中的价值相似(补充表E5)。来自一个健康参与者的功能性和形态学图像,一个患者有轻微的CF和一个患者的患者,具有严重的CF课程(基于FEV1.值)显示在中图1,2.和3., 分别。
健康对照组与CF患者的比较
来自功能MRI的分数通气损伤在健康对照和CF患者之间显着不同(中位数(IQR)17.1(14.6-20.6)对29.4 (24.9 - -31.9);p<0.001)(补充图E2)。同样,两组间相对灌注损伤差异显著(中位数(IQR) 15.1(13.4-17.4))。对27.1(22.9-29.2);P <0.001)(补充图E3)。形态学MRI得分仅揭示了只有四种健康对照(对于读者总分数为0至3)的最小结构变化,同时表现出CF患者的广泛结构性变化(补充表E4)。来自n的指数2.-MBW在组间差异显著,肺活量测定和体积描记术的一些结果程度较低(补充表E6)。
有趣的是,两种CF患者在所有功能型号的正常范围内都有结果,两种CF患者显示出损害的相对灌注和分数通气,而LCI在正常限制内,17例CF患者具有正常的FEV1.结果,但功能MRI评估的通气分数和相对灌注受损(图4a和B,补充图E4和E5)。
CF患者功能MRI与肺功能的相关性研究
在CF患者中,通气的相对于肺量受损的程度(RFV)在19%到38%之间(补充表E4)。我们发现了强烈的相关性RFV和LCI(r = 0.76,p <0.0001),以及之间的相关性RFV,S气孔导度和S腺泡(表1和图4A).我们发现了强烈的相关性RFV和FEV.1.(r = -0.64,p <0.0001)(补充图E4)。RV / TLC比率与功能MRI的索引相关(表1).
灌注受损程度相对于肺容量(RQ)在16% ~ 35%之间(补充表E4)。RQ与LCI显示出显着,优异的相关性(r = 0.85,p <0.0001)(表1和图4B.).S气孔导度也相关RQ(r=0.62, p<0.0001)S腺泡和RQ(r = 0.44, p = 0.0049)。我们发现FEV之间存在相关性1.和RQ(r=−0.67,p<0.0001)(补充图E5)。利用体素分布中值的60%来改变阈值,并没有改变LCI、RFV和RQ(r = 0.77,p <0.0001和r = 0.8,p <0.0001)。
形态学MRI评分与肺功能的相关性
CF患者的总体形态得分范围为两个读者的0到31。有关详细的子客户,请参阅补充表E4。我们发现LCI和总体形态学分数之间的卓越相关性(r = 0.81,p <0.0001),以及支气管扩张和支气管壁增厚的亚克(r = 0.81,p <0.0001)和粘液堵塞(r = 0.79,p <0.0001)。我们还发现了总体形态学分数与的相关性S气孔导度(r=0.70, p<0.0001),以及子得分。FEV1.与总形态学评分相关(r=−0.66,p<0.0001) (表2).
CF患者互相互相相关性
两位读者在总形态学评分(r=0.84,p<0.0001)、支气管扩张/空气壁增厚(r=0.73,p<0.0001)和粘液堵塞(r=0.85,p<0.0001)方面的相关性很强(补充表E4)。分别计算每个阅读者的得分与肺功能值之间的相关性,得出阅读者1和阅读者2的类似结果,如。总体形态得分和LCI(R = 0.77用于读取器的r = 0.77; P <0.0001)。读者之间的协议(ICC)良好,总体形态得分为0.64,气道壁增厚和支气管扩张0.63(补充表E4)。
讨论
主要发现
功能性MRI可靠地检测到CF肺病的各个阶段的儿童的通风和灌注缺陷。与健康对照组相比,调查结果显着不同。这是第一研究使用新的基于质子的功能MP-MRI技术的组合和N的组合来检查两个模态之间的功能功能相关性的研究2.-MBW患者患有CF和健康对照。通过功能MRI检测到的通风和灌注障碍的程度是由于与LCI的相关性而具有生理学可言。新的MRI技术的主要技术优势是在正常潮气呼吸期间无造影剂应用。结构函数相关性也强于建立的形态CF得分和LCI之间存在强大20.].此外,我们透露了两种读者之间的良好一致性的形态MRI分数。获得功能MRI所需的短时间对于儿童的应用特别有吸引力,并且在考虑放射学部门和门诊诊所的时间限制时。这种新的MRI技术似乎适用于大多数肺部疾病,这些肺部疾病主要是间隙重塑的。
与以往研究的比较
技术考虑因素
临床常规或临床试验结果评估的肺部成像应是敏感、快速、安全、无创和易于应用的,即使在儿童中也应如此,因为无症状婴儿和CF患儿已经出现结构性和功能性气道病变[1.,4.,13.].在本研究中,我们使用MP分解进行非对比增强功能性MRI测量。这种技术已经在不同的模式下得到验证,如。CT,动态对比增强MRI和超极化的惰性气体MRI,在人和动物模型中[25.,31–33].这些研究确定了与动态对比度增强和超极化惰性气体MRI良好的相关性,并具有较高的测试重现性。此外,应用功能MRI方法在健康志愿者中具有良好的重现性[34].最近,Veldhoen等. [35]. 结果不具有直接可比性,如Veldhoen等. [35还研究了成年患者,肺病更严重,它们只评估了通风的损害。尽管如此,他们还报告了患者和对照之间的通风效率差异。此外,尽管他们的人口和不同的MRI技术略有严重疾病,但通风和FEV的损害之间的协会1.令人惊讶的是,研究(r = 0.65和0.64)之间的比较。注意,我们研究中使用的MP-MRI不会直接衡量关于区域通风和灌注的信息,而是通过肺部肺部密度和区域血流变化引起的肺中信号调制的提取。
生理考虑因素
有趣的是,我们发现根据整个肺的通风分配效率在口腔处测量的肺功能变化与肺部局部成像检测到的通风和灌注的损伤相关。因此,我们的数据确认了LCI的概念是全局通风分布的敏感标记。
为了捕捉CF表型中功能疾病的大范围多样性,甚至可能随时间而波动,使用多模态诊断技术非常重要[36].功能性磁共振成像甚至可以比已经非常敏感的N更早地发现临床无声的病理过程2.mbw。在形态改变发生之前,肺的通气/灌注可能受到影响,但可能被以往的影像学或肺功能技术所遗漏。通气/灌注的量化可以估计后者的早期变化。Euler-Liljestrand反射尤其如此,它在不通风的外周肺室引起血管收缩[37].我们选择LCI作为功能性MRI指标的“金标准”比较器,因为它在检测整体通气不均匀性方面具有高重复性、特异性和敏感性,这是CF中中央和外周气道受累的一个代理[38].然而,只有在肺隔室至少缓慢通风,才检测到全局通风不均匀性。S气孔导度,是对流依赖通气不均匀性的参数,与灌注损伤、支气管扩张和肺黏液堵塞密切相关,与部分通气损伤中度相关。之前的一项研究已经表明,高血压的患病率很高S气孔导度CF中的值,但没有发现肺功能结果之间的相关性。这是由该理论解释的,即在存在小型气道的完全爆发,S气孔导度不会有助于对流通风[39].这些发现是偶然现象还是小气道中真正的结构-功能相互作用的反映,需要在纵向研究中确定。
优势和局限性
我们的发现被严格执行的研究设计所强化。我们始终坚持在临床设置和同一天的完整方案。这样秩序就得到了尊重(IE。首先是功能序列,然后是形态序列)。所有数据均使用制造商提供的标准商用设备获得。形态学评分是可靠的,因为两位读者之间的一致性很好。然而,短期和长期重复性需要进一步研究。有趣的是,使用两种不同但非常敏感的技术的功能-功能关联在疾病严重程度的广泛范围内似乎是相当线性的。这不能外推到终末期肺病,很可能不同的结果指标更适合于更严重的疾病。
与HRCT扫描检查相比,功能和形态MRI方案最多30分钟,只需5秒。HRCT目前是肺病成像形态变化的“黄金标准”。尽管如此,HRCT仅提供有关形态损伤的详细信息,而估计被困气体需要重复的扫描和呼吸机动。我们的协议中的自由潮气可能会影响患者的空气捕获量的估计[40].我们的研究克服了以前的成像模式中的一些风险,如。对造影剂的过敏性敏化或过敏反应,组织中的造影剂和累积电离辐射剂量的沉积尤其重要,因为CF的患者稳定增加[9,21.,22.].
临床相关性
通过这项研究,我们强调功能性肺MRI在儿科患者中的适用性CF.所有MRI测量都是可行的,质量好。非对比度增强的方案,测量期间的自由潮气呼吸,非离子辐射和执行功能MRI的短时间展示了与常用的成像协议和技术相比的巨大优势。“新时代”的疾病不太严重,通过新治疗靶点和更好的治疗方案,要求敏感的生理和结构性结果,以防止不可逆转的气道变化。个性化诊断工具使个性化待遇,目前在临床实践中发挥着越来越大的作用。现在可以在肺部发生不可逆的形态变化之前检测到可能可逆的功能损伤。我们希望引起对新功能成像方式及其与敏感肺功能指标的组合,以确定肺部的分数通风损伤。这种MRI技术对其他肺病的潜在作用,例如原发性睫状体瘤,慢性阻塞性肺病或哮喘,必须在未来的研究中调查。
结论
肺的功能MRI在5岁以下的儿童和有前途的诊断技术中是可行的。肺部的分数通风和相对灌注障碍与CF患者的LCI强烈相关。功能性MRI有可能检测分数通气和相对灌注的不均匀性,这可能是气道最早的变化,并且可能仍然可逆。似乎需要在较大的群组中确认,我们的结果可以促进MRI在慢性肺病中的定量形态学和功能试验,例如CF。
补充材料
补充材料
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补充材料ERJ-01464-2017_SUPPOREMENT.
图E1。数据采集方案。(a)基于覆盖胸部体积的多个冠状切片的时间分辨成像的数据采集方案(S1-S6)。(b)分析从分段分数通气和灌注图(在左侧)中提取的体素分布,其使用矩阵铅笔分解方法从获取的MR数据产生。对于每个功能映射,计算等于信号强度分布的中值的阈值等于0.75。计算出阈值以下具有体素值的肺区被认为是功能损伤的区域,并且被视为覆盖在形态图像上的面膜。分数通气和灌注缺陷的代表面具显示在右侧。ERJ-01464-2017_FIGURE_E1
图E2。通风损伤的框曲线。从健康对照(HC)和囊性纤维化患者(CF)患者的分数损伤的箱体曲折。ERJ-01464-2017_FIGURE_E2
图E3。灌注损伤的盒曲线。来自健康对照(HC)和囊性纤维化(CF)患者的灌注相对损伤的框曲线图。ERJ-01464-2017_图_E3
图E4。FEV之间的相关性1.和分数损害的通风。FEV之间的相关性1.通风的分数损伤(RFV)百分比的肺部。用于FEV的插图1.被逆转。闭合的圆圈表示CF患者,开放的圆圈表示健康的老年对照。为了说明这一点,我们颠倒了FEV的比例1..ULN是在虚线中给出的两种模式FEV1.(-1.64 z分数),RFV(24.2%)。ERJ-01464-2017图4
图E5。FEV之间的相关性1.灌注的相对损害。FEV之间的相关性1.灌注的相对损害(rQ)百分比的肺部。用于FEV的插图1.被逆转。闭合的圆圈表示CF患者,开放的圆圈表示健康的老年对照。为了说明这一点,我们颠倒了FEV的比例1..ULN是在虚线中给出的两种模式FEV1.(-1.64 z分数),RQ(19.3%)。ERJ-01464-2017图5
披露的信息
补充材料
o . BieriERJ-01464-2017_BIERI.
P. Latzin.ERJ-01464-2017_LATZIN.
S. Nyilas.ERJ-01464-2017_NYILAS.
o . PusterlaERJ-01464-2017
致谢
作者要感谢所有的孩子和他们的家人参加该研究。作者还想表示感谢Sharon Schmidt,Linn Krueger,Tobias Ehrenreich,Sophie Yammine,Chiara Abbas(Inselspital,Bern大学医院,伯尔尼大学,瑞士伯尔尼大学);伯恩尔·迈克尔·伊斯(介入和儿科放射科,Inselspital,伯尔尼大学医院,瑞士);Tanja Haas(瑞士巴塞尔大教士大学放射物理学部,瑞士巴塞尔大学放射物理学部);和菲利普C.辣椒,罗宾桑德·勒(瑞士Allschwil大学生物医学工程部);以及所有学习护士和医学技术助理,来自放射科(Inselspital,Bern大学医院,伯尔尼大学,瑞士)的患者护理,支持测量和招聘儿童。
作者贡献:S. Nyilas,G. Bauman,O. Pustla,U.Frey,C.Casaulta,O. Bieri和P. Latzin设计了研究理念。S. Nyilas收集了研究数据。S. Nyilas,G. Bauman,G. Sommer和E. Stranzinger分析了数据。S. Nyilas,G.Bauman,G. Sommer,E. Stranzinger,O. Pustlla,U.Frey,I. Korten,F.歌手,C. Casulta,O. Bieri和P. Latzin解释了数据。S. Nyilas和G. Bauman起草了稿件。所有作者都修改了稿件。
脚注
本文提供了补充材料www.qdcxjkg.com
支持声明:这份报告的工作是由瑞士国家基金会(授予SNF 3200 301414957),瑞士囊性纤维化基金会(CFCH)和波特纳基金会资助。资助者在研究设计、数据收集和分析、决定出版或准备手稿方面没有任何作用。本文的资金信息已存放在CrossRef Resder注册表.
利益冲突:披露可与本文一起在www.qdcxjkg.com
- 已收到2017年1月13日。
- 认可的2017年8月31日。
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