摘要
急性冠脉综合征伴不明/未确诊COPD患者内皮功能障碍和血小板反应性增加http://ow.ly/SVEg30eExbK
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冠状动脉疾病(CAD)经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者的短期和长期预后中,未知/未诊断的慢性阻塞性肺疾病(UCOPD)经常并存[1].在急性冠脉综合征患者COPD筛查(SCAP)试验中[2]最近,我们发现在有吸烟史的急性冠脉综合征(ACS)患者中,COPD常常未被诊断。此外,我们发现一个简单的筛查程序,包括呼气峰流量测量和呼吸健康状况问卷(RHSQ)在SCAP研究中,预先规定辅助分析旨在澄清UCOPD是否与血小板反应性和内皮功能异常有关。
SCAP试验的纳入和排除标准此前已有报道[2].简而言之,现在或以前吸烟(≥10年)入院诊断为ACS的患者被纳入研究。ACS诊断依据现行指南的标准[3.],以及心血管管理和药物治疗[3.,4].排除标准如下:既往COPD和/或哮喘诊断,COPD以外的已知肺部疾病,持续肺炎,持续心衰,有恶性疾病记录或怀疑,预期寿命<1年,近期胸部外伤。P2Y12抑制剂(替格瑞洛与氯吡格雷与根据医生的判断选择普拉格雷。出院2个月后,患者接受肺活量测定。COPD的定义为不可逆气流阻塞(1s用力呼气量/支气管扩张剂后用力肺活量<70%)[4].该工作得到了机构伦理委员会的批准,并获得了每个受试者的知情书面同意。本研究注册于ClinicalTrials.gov(编号:NCT02324660).所有患者在入院时采集静脉血样本,这发生在出院时。值得注意的是,采血时对COPD的诊断尚不清楚。所有患者于清晨(08:00-10:00)采血,休息至少30分钟,禁食2小时。用21号针头从肘前静脉取血。本研究的具体分析如下:1)内皮功能障碍试验,如之前报道的,通过人脐静脉内皮细胞(HUVECs)与20%患者血清孵育48小时后的凋亡率评估[5,6];2)透过率聚集法测定花生四烯酸和二磷酸腺苷刺激后的血小板反应性[7].使用Kolmogorov–Smirnov检验对连续数据进行正态分布检验。正态分布值表示为平均值±sd并用t-检验和单因素方差分析。否则,使用中位数(四分位数范围)、Mann–Whitney U-和Kruskal–Wallis检验。分类变量按照数量和百分比进行总结,并使用双侧Fisher精确检验进行比较。所有变量之间的关联列于表1通过逻辑回归模型评估UCOPD和凋亡率。单变量分析中概率值<0.1的变量(年龄、糖尿病、UCOPD、替卡格雷)和潜在混杂因素(性别、临床表现、当前吸烟情况)然后进行多变量分析,以确定凋亡率的独立预测因子。双侧值p<0.05被认为是显著的。所有分析均采用STATISTICA 8(Statsoft Inc,Tulsa,OK,USA)进行。
研究人群包括137名患者[2].在2个月的肺活量检查中,我们发现39例(29%)患者出现UCOPD。以前曾报道过对所有肺活量参数的详细描述[2].气流限制23例(59%)患者为轻度,15例(38%)患者为中度,1例(3%)患者为重度。患者的基线特征总结见表1. UCOPD患者的HUVEC凋亡率明显高于非COPD患者(13.2±3%)与在多变量分析中,UCOPD是细胞凋亡率的独立预测因子(HR 1.54,95%CI 1.3–1.8;p<0.001)。此外,我们发现细胞凋亡率与气流限制严重程度之间存在显著趋势(轻度12.3±3)与中等14.3±2与严重18.7;p=0.03)。治疗时,UCOPD患者的血小板反应性显著高于其他患者,均在ADP刺激后(42±17%)与32±14%;p<0.001)和花生四烯酸刺激(22±20%与14±21%; p<0.001)。我们未发现治疗期间血小板反应性与气流限制严重程度之间存在任何关系。此外,我们还分析了不同P2Y12抑制剂对内皮功能障碍和血小板反应性的影响。总的来说,替卡格雷用于75(55%)名患者(20,52%患有UCOPD,55,56%没有COPD)。在使用替卡格雷治疗的患者中,UCOPD患者的凋亡率低于其他P2Y12抑制剂(12.2±2%)与14.2±3%;p=0.03)和无COPD的患者(7.7±3%与11.1±5%;p<0.001)。此外,在UCOPD患者中,替卡格雷确保ADP诱导的血小板反应性值与在无COPD患者中观察到的值相似(UCOPD 28±9%)与无copd24±11%;p=0.3),而其他P2Y12抑制剂没有(UCOPD 57±7%与无copd41±11%;p<0.001)。
SCAP试验的主要目的是验证一种简单的筛查程序,以识别有吸烟史且有UCOPD风险的ACS患者。在SCAP试验中,根据现行指南,肺活量测定被系统地应用于过度误诊和诊断不足[8,9]该子分析强调UCOPD已经与内皮功能和治疗血小板反应性的显著变化相关。这些生理病理因素可能有助于解释为什么UCOPD与缺血性心脏病患者的不良预后相关。我们可以推测这些变化是可逆的,并且早期发现UCOPD可及时进行心脏和呼吸治疗,并有可能改善预后。
例如,我们发现,无论肺功能如何,替卡格雷都能改善内皮功能障碍。我们发现,COPD和UCOPD患者均受益于替卡格雷。先前对ACS患者的研究表明,替卡格雷治疗能够改善内皮功能(通过外周动脉张力测定进行测试)[10]这一点在一项对患有稳定冠状动脉疾病的COPD患者进行的随机临床试验中得到了证实[6]目前的分析证实,在UCOPD和ACS患者亚群中,替卡格雷对内皮功能障碍的这种多效性作用,类似于替卡格雷与UCOPD患者治疗时血小板反应性之间的关系。已经证实,COPD患者治疗时血小板反应性也升高有无缺血性心脏病[11].这项亚研究扩展了观察结果,显示治疗时血小板反应性也在UCOPD患者中增强。替格瑞洛可调节ACS患者治疗时的血小板反应性,无论是否存在UCOPD。这在其他P2Y12抑制剂中没有观察到。在血小板抑制和临床结局(PLATO)试验中,COPD患者从替格瑞洛治疗中获益更大[12].替卡格雷对内皮功能和治疗血小板反应性的联合作用有助于解释这一观察背后的机制。同样,根据我们的研究结果,我们可以将这一潜在益处扩展到接受替卡格雷治疗的UCOPD患者。
总之,据我们所知,这是第一个显示ACS和合并UCOPD患者内皮功能障碍和治疗中血小板反应性增加的研究。此外,我们发现替格瑞洛可能有助于改善这两个参数。因此,应鼓励进一步努力,以早期识别和治疗UCOPD患者。
致谢
作者贡献如下。R.Pavasini是手稿内容的担保人,包括数据和分析。R.Pavasini,G.Campo,F.Viecelli dalla Sega:数据的概念、设计、分析和解释。R.Pavasini,G.Campo,M.Contoli,A.Papi:数据分析和解释。所有作者:手册起草人所有作者:提交的手稿的最终批准。
脚注
本研究注册于ClinicalTrials.gov(编号:NCT02324660).
利益冲突:无声明。
- 收到2017年6月14日。
- 接受2017年7月4日。
- 版权所有©ERS 2017