摘要
一种管理广泛耐药结核病(XDR-TB)和xdr前病例的潜在标准化方案http:///ow.ly/luch30bujjh.
介绍
耐药结核病(TB)已成为控制(并最终消除)这种疾病的主要障碍之一[1- - - - - -4]. 世界卫生组织(WHO)报告称,每年患有耐利福平结核病(RR-TB)或耐多药结核病(耐多药结核病,至少对异烟肼和利福平耐药)的患者数量都在惊人地增加。此外,全球获得的治疗成功率并不理想,仅略高于50%[1,2,5].抗耐药结核(XDR-TB)(MDR-TB)(MDR-TB对至少一种氟喹啉(FQ)和二线可注射(SLI)药物)的患者的比例降至25%,并且当时的<20%耐药性曲线超出XDR [1,2,5].
目前观察到的结果表明,特定患者达到治疗成功,但对RR- / MDR-TB流行病的影响相当有限[6,7].
因此,显然需要提高我们的能力,使绝大多数耐多药/广泛耐药结核病患者永久无传染性并得到治愈[8]. 为了实现这一目标,世卫组织最近推荐了所谓的“短期方案”(9-12) 对于易受FQs和SLI影响的RR-/MDR-TB患者,或之前未接受过这两组药物的患者[2,9- - - - - -13].
这些“较短的方案”在接受治疗的耐多药结核病患者中取得了85-90%的无复发成功率[14- - - - - -17].
虽然可以通过扩大使用这些方案来预测对耐多药结核病流行的影响,但这并不自动适用于广泛耐药结核病或广泛耐药结核病前病例。这些案例的成功率取决于几个因素(如。确认耐药性模式、新药的可用性、临床培训、项目条件、,等。).
本文的目的是讨论设计一种标准化方案的可能性,该方案在理想情况下由使用快速诊断方法来识别符合条件的患者[9,在大多数受广泛耐药前和广泛耐药结核影响的病例中可能是有效的。
然而,即使没有这些快速诊断方法,或等待其结果,这种方案也可能对未能采用较短或传统的标准化耐多药结核病方案的患者有效。因此,该方案的目标将是大多数xdr前和XDR-TB患者。
该方案将补充现有的新案件和MDR-TB案件的现有可用标准方案(Who-Updanded“更短的”方案)。
采用标准化方案管理广泛耐药结核前和广泛耐药结核病例的理由
寻找潜在标准方案的第一个和最重要的理由是通过治疗XDR和XDR-TB案件的较低成功和高失效/死亡率来表示[1,2,9,14].
此外,目前许多广泛耐药结核病例是未通过耐多药结核病标准化方案的患者,或者是接触这些病例的新结核病患者。所以,,结核分枝杆菌这些患者的菌株通常携带非常相似的延长抗性模式,包括以前规定的药物(乙醇/普罗米胺,环晶/萜烯,其他)[18- - - - - -21].
基本养生要求
方案组成和可能的替代方案
符合上述方案要求,并符合现有药物的特点[9],下列抗生素是拟议的标准化方案的候选抗生素:
1)Linezolid.具有杀菌和杀菌能力的核心药物[19,22- - - - - -25]. 需要开600的处方 毫克·天−1,这可能会降至300 mg·日−1如果发生不良事件,则(或每2天每2天)。
2)bedaquiline..这也是一种潜在的核心药物,具有杀菌和灭菌特征[18,19,26- - - - - -30.].一些国家可能重视使用delamanid而不是bedaquiline,因为它也具有核心药物的特点[19,28,31,32].
在非常选定的具有高水平FQ抗性的情况下(如。突变的gyaA94Gly)和完全耐SLI(突变的rrs1410或1484)的未来联合使用的可能性贝达奎林和德拉曼尼在符合特别准则的情况下,可考虑[33].这可能是那些不可能使用CarbapeNs的低资源设置中唯一的替代方案。
3) 氯法齐明。由于其可能的消毒能力,可将其视为核心[14- - - - - -17,19,34- - - - - -39],尽管它至少可以起到辅助药物的作用。如果患者之前曾在失败的方案(“较短的RR/MDR-TB方案”)中接受过氯法齐明,则应使用环丝氨酸(仅起到辅助药物的作用)替代该药物。
4)一种碳癌烯类抗生素,需要用阿莫西林/克拉维酸酰胺施用,以保护其作用。虽然现在是一个成为伴侣药物的候选人,但有越来越多的证据表明它可能发挥未来的核心药物作用[19,40],特别是因为它可能的良好杀菌活性。根据现有的证据,最好的Carbapenem可能是Meropenem [41,42],虽然亚胺尼/西兰拉汀(通常更容易可用)[42,43或厄他培南(如果有可能每天一次肌肉注射,它可以作为一种转换疗法,对门诊/家庭护理有用)也可能有作用[44- - - - - -46]. 然而,鉴于碳青霉烯类药物的肠外给药需要,如前所述,delamanid也是一种潜在的选择(需要心电图监测)。
对氨基水杨酸(PAS),这是一个较弱的选择,只能被认为是在资源有限的环境条件下,LPA(线性探针测定)二线药物(sld)是可用的和容易FQ和/或任何SLI是记录(一个组合在现实生活中不常可用)。
5) 此外,需要用更多的“辅助”药物加强和保护上述四种药物(对广泛耐药很重要,对广泛耐药前结核病更为重要):
一种。FQ,与MDR-TB方案中使用的FQ(如。高剂量左氧氟沙星如果先前已经使用了莫西沙星,反之亦然)。在XDR-TB前的情况下,由于SLI电阻,该FQ将在方案中发挥关键作用[19].但即使在广泛耐药结核病例中,FQ仍可能发挥作用,特别是考虑到所有新的FQ中不存在完全的交叉耐药性[47- - - - - -50].如果常规药敏试验(DST)结果显示对所有喹诺酮类药物都有耐药性,包括高浓度的莫西沙星,则可以停用该喹诺酮类药物。如果使用莫西沙星,有必要密切监测心电图中的QTc间期(校正QT),因为该方案已经包括了两种其他QT延长药物(贝达奎林和氯法齐明),并有可能使用delamanid。
湾SLI与MDR-TB方案中使用的SLI不同。例如,如果以前使用了Kanamycin,则可以考虑Amikacin。然而,理想情况下,所有这些患者都应在LPA进行LPA,以确定基于所确定的突变的合格患者正确识别。由于FQ电阻,SLI在预XDR-TB中发挥着重要作用,尽管其在XDR-TB的情况下,由于上述FQS之间的无偶像交叉电阻仍然很重要。然而,随着突变RRS1410和RRS1484确实在所有SLIS之间进行交叉阻力,当存在这些突变时,可以在没有RPSL突变的情况下考虑使用链霉素的使用[51,52].此外,如果DST显示出对所有SLIs的耐药性,就需要停止它们,并可以考虑链霉素(考虑到DST敏感性存在)。如果对所有的SLIs和链霉素完全耐药,这种药物应该从治疗方案中移除。
C。高剂量异烟肼可能在低水平阻力的情况下具有作用[53,54]. 它也可用于治疗短期耐多药结核病方案的失败,其中异烟肼的剂量为10 mg·kg−1体重(2].然而,在这种广泛耐药结核病方案中,异烟肼建议每日剂量为15-20 mg·kg−1体重。根据现有证据,当高水平耐药被证实时,应停用异烟肼在体外当LPA在katG和韩国仁荷.
如所描述的,这一提出的标准化六七种或七种药物方案符合所有TB治疗的最低可接受要求[18- - - - - -20.].它包括四种新药(利奈唑胺、贝达奎林、氯法齐明/环丝氨酸和碳青霉烯/德拉曼)和两种或三种可能的支持药物。在这四种新药中,至少有两种是杀菌的(利奈唑胺和贝达奎林)。此外,如果碳青霉烯(或delamanid)和三种辅助药物(FQ、SLI和高剂量异烟肼)对给定菌株有效,也可以确保其杀菌活性。
该方案还包括至少两到三种灭菌药物(利奈唑胺、贝达奎林和氯法齐明,如果在该方案中使用)。此外,FQ还可以增强该方案的杀菌活性。最后,由于该方案包括两到三种灭菌药物,在未来(如果对照临床试验支持),该方案可能会被缩短(如。细菌转化后12个月)。
一项关于为广泛耐药结核病前或广泛耐药结核病患者设计标准化方案的可能性的总结发表在表1.每个国家将根据RR/MDR-TB方案中使用的药物及其可获得性对其进行微调。
这些药物的推荐剂量总结在表2.
哪些患者有资格接受这种标准化的治疗方案
如上所述,这种标准化方案可以针对世界上大多数确诊的广泛耐药结核病前或广泛耐药结核病患者。在等待DST结果至SLD的过程中,该方案可能具有管理未采用标准化耐多药结核病方案(传统的21个月或更短的9-12个月方案)的患者的特点。尽管强烈建议进行LPA和DST检测,但在LPA和DST最终不可用的情况下,该方案也可能有效。然而,已经接受该方案中四种新药中的一种以上的患者,或那些对该方案的核心药物产生耐药性的患者,将不符合资格。
拟议方案的持续时间
由于所提出的方案(包括两种或三种灭菌核心药物)的组成,方案的总持续时间可能是13-15个月,培养转化后至少有12个月的处理。所有药物在整个治疗过程中都是必需的(特别是那些是新的和核心,如Linezolid和Bedaquiline),除了SLI和高剂量异烟肼,可以在治疗4个月后停止。然而,如果痰涂片显微镜在治疗的第四个月结束时,这些药物可以延长至6个月。如果痰涂片显微镜和培养在第六个月的治疗结束时保持阳性,则应接受方案衰竭,应再次评估案件以进行个性化方案。如果在治疗方案中包含CarbapeNem,则在细菌转化后6个月后可能会停止。由于Bedaquiline是该方案中的核心药物,它应该用于整个治疗持续时间(不仅6个月)施用[2,因为它已经发生在一些设置[30.,55,56].
在整个治疗过程中可能出现严重的不良反应和控制
不良事件可能与目前推荐用于耐多药结核治疗的方案(包括较短的方案)发生的不良事件相似。一个潜在的优势(当然需要通过充分的研究来证实)是,潜在的新方案包含的药物比目前使用的大多数抗xdr方案更少。
在可能的心电图(ECG)改变(QT间隔)上,有必要的关注,因为几种延长药物是可能的新方案的一部分(Bedaquiline,有时德拉曼尼胺,氯氟沙西亚胺和FQs,特别是如果使用莫西沙星))。每周ECG控制至少在治疗的第一个月是必要的;它最终可以减少频率(如。在没有临床干扰或先前QTc增加超过500 ms的情况下。
可能发生其他不良事件,包括视神经炎或血液学改变(通常由利奈唑胺引起)。将利奈唑胺的剂量从600减至300 毫克·天−1或每周三次,每次600毫克,一般就足够了[19,57,58].最近已推荐使用TDM(治疗药物监测)来调整剂量和尽量减少不良事件的可能性[59,60].
因此,监测这些潜在的不利影响非常重要,如。进行临床对照,血液分析(包括血液化学和肝脏,肾和胰腺功能试验)和每月痰检查(用于杆状疗程和培养)。还有必要在规定SLIS的同时执行每月听力测量仪。最后,每3-6个月胸部X型射线照片,最终应进行治疗开始时的妊娠和艾滋病毒检测。
在广泛耐药前和广泛耐药结核病例中使用拟议方案的潜在局限性和风险
如上所述,理想的方法是基于SLD基因型规定方案。然而,这种方案具有特征,使得在未能进行标准化的MDR-TB方案的患者中可能有效,或者等待传统的DST结果(或作为极端情景,在这些测试不可用的患者中的患者中)。随着该方案的潜在疗效基于LINZOLID和BEDAQUILIN等药物,需要确保监测其可能毒性的能力(特别是QTC,血管图听觉和视力)。
最后,但并非最不重要的,所有的药物组合方案必须是可用的,活跃的药物安全监测和管理(aDSM),以及病人护理和支持模型,以确保适当的随访和护理的病人接受治疗。
需要进一步研究来验证这一方案在xdr前和XDR-TB病例中的有效性
为了验证该建议,需要进行进一步的临床和操作研究,包括:
1)在操作条件下对该方案进行随机临床试验,尽管设计和实施这些试验将具有挑战性。理想情况下,试验应能够研究该方案的疗效,甚至在对FQs和SLIs耐药的结核病患者中,并评估其理想的持续时间;
2) 当贝达喹啉和delamanid用于>6小时时,更多关于其安全性的证据 月和编程[61]是必要的,因为这两种药物是所提出的方案的核心支柱;
3)贝达奎林与德拉曼联合应用的安全性和有效性证据也有必要;
4)最后,需要适当研究使用类似方案的不同方案和操作方面。
建议仅使用三个标准化方案规划地管理大多数结核病患者
本文提供了仅使用三个标准化方案治疗大多数现有结核病病例的理由。提供了三个标准化方案的摘要表3.
该提议意味着在治疗开始时进行的分子试验,以确保对利福平(Genexpert和/或基因型)的敏感性。如果菌株易于利福平,标准化的一线药物方案(2hrze / 4hr,2个月,其中异冈,利福平,吡嗪酰胺和乙胺丁醇,然后用异烟肼和利福平)施用。相反,如果检测到RR / MDR-TB,则需要进行FQS和SLIS(二线注射物)的基因型。如果该RR / MDR-TB菌株易于FQS和SLIS,则应向患者提供标准化的较短9-12个月RR / MDR-TB方案。但如果基因型显示对FQS和/或SLIS的抵抗力,则可能考虑本文中提出的标准化方案。
图1显示支持此建议的可能决策树。
结论
在这份手稿中,我们提出并讨论了提出一种标准化方案来管理大多数xdr前和XDR-TB患者的基本原理。我们还讨论了潜在的优势和威胁,这需要充分的研究来证实。
如果未来的研究将证明这种方法是有效和安全的,那么三种标准化方案将有可能在规划条件下管理相当大比例的现有结核病患者(易感、耐多药和xdr前/ xdr结核病患者)(表3和图1).
致谢
作者独自对本文中表达的观点负责,他们不一定代表其机构的决策和政策。
作者谨感谢Lia D'Ambrosio和Rosella cens(意大利贸易毛格里护理和研究所)提供的有用意见和在准备手稿时的支持。
脚注
利益冲突:无声明。
- 收到2017年3月28日。
- 接受2017年3月29日。
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