摘要
温德米尔夫人综合征患者对NTM感染的易感性与MST1R变体http:///wly/xkgx304uhse.
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肺的肺的患病率越来越多的分枝杆菌(PNTM)疾病正在增加[1].最常见的分离疾病导致的NTM属于分枝杆菌复杂的 [1].对NTM疾病的易感性和临床表现在很大程度上取决于一个人的免疫状态。弥散性或肺外NTM感染与严重免疫抑制密切相关,如干扰素(IFN)-γ -白介素(IL)-12轴明显缺陷的患者[2].孤立的PNTM与某些潜在条件强烈关联,如囊性纤维化,慢性阻塞性肺病和原发性睫状体障碍症[3.那4.].然而,相当数量的pNTM患者没有明显的危险因素,他们中相当大比例的人表现出一种身体形态,特征是终身苗条的身体习惯、漏斗胸、脊柱侧凸和二尖瓣脱垂[5.那6.,也被称为温德米尔夫人综合症。IFN-γ产生的适度减少和转化生长因子(TGF)-β水平的增加已被描述[7.-10.].FOwler.等等。[11.定量睫状液脉冲频率为58例患者和40例对照,发现PNTM患者中的睫状体搏动频率降低。S.Zymanski.等等。[12.[对PNTM的患者,它们未受影响的家庭成员和对照组的患者进行全面测序,并得出结论,PNTM是一种多脂疾病,包括纤毛基因编码的蛋白质中的潜在缺陷,囊性纤维化跨膜电导调节剂基因,结缔组织基因和某些免疫相关基因。
由于在几种遗传疾病中描述了PECTUS ECHAVATUM和脊柱侧凸,这对于增加对肺部感染的易感性不一定值得注意,因此PNTM患者的这种体内表型可能具有更具体的遗传基础,这可能涉及它们的体内表型,也可以算它们增加对肺部感染的脆弱性[13.].我们的目标是确定温德米尔夫人综合征的遗传基础,即pNTM伴有漏斗胸和脊柱侧凸(pNTM)PEX /脊柱侧凸),对11个个体进行全外显子组测序,并对基因发现进行表型和功能验证。
11名pNTM患者PEX /脊柱侧凸(两个姐妹和九个零星案例)是由国家犹太健康和科罗拉多州安斯库茨医疗校区(丹佛,Co,USA)的一部分作为事先研究的一部分[5.].在whole-exome测序MST1R在三个家族中,是唯一一个在先天免疫或纤毛功能中具有先前描述的作用的基因,并且具有罕见的非同义变异。
两个姐妹(家庭1和2名患者1;图1A)携带一种非常罕见的错义变体(p.V900M)MST1R,基于Exome聚合联盟(EXAC)数据(exac)数据,具有非常低的人口频率为0.0004794或每58 406公共展开(http://exac.broadinstitue.org.).在他们的大家庭中的CoSetgration分析显示,三个兄弟姐妹和三个孩子是同一个的载体MST1R变体(图1A).九孢素的两个零点pntmPEX /脊柱侧凸案例也有错误的变体MST1R基因。患者3具有先前未报告的私人密码变种(P.M1383T),患者4具有罕见的麦基义变体(P.D176N),人口频率低0.0009082或每58 360个公共展开(http://exac.broadinstitue.org.).在各自的家族内共分离分析显示,在家族2和3的患者3和4中MST1R变异是患者遗传的(图1A).Sanger测序显示,29例无漏斗胸或脊柱侧凸的pNTM患者均为阴性MST1R变体。
接下来我们讨论了pNTM的细胞因子产生PEX /脊柱侧凸耐心。全血刺激实验显着降低m . intracellulare-诱导的IFN-γ在所有pNTM患者中与对照组相比,如前所述[5.](图1B.).此外,pNTM中IL-10的产生PEX /脊柱侧凸患者用脂多糖刺激后较低,葡萄球菌epidermidis要么m . intracellulare(数据没有显示)。IL-6的平均浓度在pNTM之间没有显著差异PEX /脊柱侧凸患者和对照(数据未显示)。相反,抗炎细胞因子TGF-β在PNTM中显着增加PEX /脊柱侧凸患者与对照组比较(数据未显示),也在之前的研究中显示[7.].比较PNTM.PEX /脊柱侧凸有和没有变异的病人MST1R全血刺激中IFN-γ水平同样低,甚至更低(图1B.).
为了探讨MST1R的免疫相关性,我们刺激了从健康个体的外周血单核细胞细胞(PBMC)与热杀死M. Avium., 居住M. Avium., heat-killedm在没有或存在mst1r中和抗体的情况下,检测IL-12或IL-12+IL-18的IFN-γ水平(图1D-F).封锁MST1R导致IFN-γ的显着较低的IFN-γ响应M. Avium.±IL-12,并且在热杀后IFN-γ的产生有减少的趋势M. Avium.(图1C.-E.).然而,在IL-12+IL-18刺激PBMCs时,抗mst1r抗体和不抗mst1r抗体的IFN-γ产生没有差异(图1f.).此外,阻塞MST1R对M. Avium.(热杀死或活)通过PBMCS刺激IL-10,IL-6或TGF-β(数据未显示)。一起服用,增加的TGF-β反应与MST1R无关,因为它在所有PNTM患者中观察到,而且M. Avium.- 特异性IFN-γ响应特别依赖于MST1R。这揭示了先前未描述的潜在机制,通过该机制,MST1R对NTM起到主导作用。
有趣的是,MST1R最近在77名NTM患者的三个PNTM患者中报道了变体[12.].虽然这与我们的发现一致,但有趣的是,我们可以推测出MST1R在我们较小的队列中,变异可能是由于更严格地选择漏斗胸和脊柱侧凸患者。为了评估这种可能性,我们对29例没有这些生理特征的患者进行了Sanger测序,并没有发现罕见的遗传变异MST1R.如何MST1R变异可能与漏斗胸/脊柱侧凸的存在有关,尚不清楚;此外,由于漏斗胸/脊柱侧弯也存在于一些没有MST1R突变的患者中,因此漏斗胸/脊柱侧弯极有可能与不止一个基因的异常有关。事实上,漏斗胸/脊柱侧弯在马凡综合征和其他结缔组织疾病(如Loeys-Dietz和Shprintzen-Goldberg综合征)中可见的发现支持了这一观点[13.].有趣的是,所有这些结缔组织疾病都是由TGF-β信号通路增加引起的,尽管其机制不同。
MST1R在气道上皮细胞上高表达,增加粘液纤毛功能,IE。其配体巨噬细胞刺激的蛋白质的结合和活化MST1R导致睫状拍频率的显着增加[14.].因此,粘液纤毛运输的缺陷是由于MST1R突变可能导致NTM的清除损害,导致气道炎症和感染的恶性循环,导致患有PNTM患者的支气管扩张。这些遗传发现与该研究一致,表明存在PNTM的成年患者,没有已知的易感因素减少了睫毛击败频率[11.].因此,MST1R功能缺陷可以特异性地减弱IFN-γ的产生,并降低气道纤毛功能,这两种缺陷都增加了对pNTM的敏感性。IFN-γ产量的降低对于活细胞刺激是特异性的M. Avium.,由于阻断MST1R未降低IL-12 + IL-18诱导的IFN-γ产生。这种现象的原因是未知的;可能会推测这一点M. Avium.具有MST1R的直接配体。
总之,我们已经在MST1R11个pNTM中有4个PEX /脊柱侧凸研究表明,这些基因变异通过降低气道纤毛功能和减少对NTM反应的IFN-γ产生而导致了温德米尔夫人综合征。
确认
我们感谢Melanie Wattenberg和Nicole Aalders在结核病实验室的巨大帮助,并感谢Bart Loeys(均来自荷兰奈梅亨内梅亨大学医学中心人类遗传学系)的有益讨论。我们也感谢所有参与研究的患者。我们感谢Patricia Merkel和Vijaya Knight (National Jewish Health, Denver, CO, USA)进行Stat1a分析。
脚注
支持声明:A. Hoischen,C.Gilissen和F. Van de Veerdonk由荷兰科学研究组织(NWO)的Veni Grants提供支持。J.A.Veltman由欧洲研究理事会(ERC)启动授予(281964)支持。M.G.NWI的Vici赠款支持NWO和ERC Consolidator Grant(310372)支持Netea。F. Van de Veerdonk由euopean研究领域 - 净支持稀有疾病“Euro-CMC”的研究计划。本文的资助信息已存入资助者打开注册表.
利益冲突:没有宣布。
- 已收到2016年4月15日。
- 公认2016年9月19日。
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