摘要
剂量对结核患者异烟肼和利福平药物暴露的预测不良;在某些患者中提倡TDMhttp://ow.ly/37523023n23
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由于出现耐药性、毒性、复发和无反应,结核病的治疗日益受到挑战[1].药代动力学变异性是出现耐药性的主要驱动因素[2].低药物暴露患者的治疗失败风险几乎是高药物暴露患者的9倍[3.].
世界卫生组织(WHO)建议,成人患者的剂量应以总体重为基础,异烟肼最多为每日一次300毫克,利福平最多为600毫克[4].该指南没有指出使用的总体重是在开始治疗时还是在患者出现结核病并随后体重减轻之前。
低体重指数(BMI)与延迟痰转化和增加早期死亡率有关[5,6].结核病与营养不良密切相关;营养不良是形成结核病的一个风险因素,而结核病反过来又会导致营养不良[7].
由于与低总体重相关的临床情况的可变性,我们假设总体重可能不是选择异烟肼和利福平剂量的最佳参数。实际上,其他尺寸描述符可能更适合用来描述剂量。此外,其他因素,如肝酶或感染相关参数,也可能影响药物暴露。本研究的目的是调查不同患者相关参数与结核病患者药物暴露的相关性。
年龄≥18岁的患者纳入研究,如果他们在2010年至2014年期间在Beatrixoord结核病中心(哈伦,荷兰)接受利福平或异烟肼治疗结核病。在至少2周的治疗后,获得药动学曲线,包括给药前和给药后0.5-8小时随机选择的3 - 9个时间点,用于治疗性药物监测(TDM),作为患者常规护理的一部分。在给药前获得剂量前水平,该水平也作为24小时的浓度水平。血浆样品采用有效的液相色谱-串联质谱法分析异烟肼或利福平。以浓度-时间曲线下24h的面积(AUC)计算药物暴露0-24h).从患者的医疗图表中收集人口医学和生物化学数据,包括年龄、性别、总体重、身高、诊断、结核病的定位、药物剂量、种族、共病和用药。生化数据包括肝酶、肾功能、白蛋白水平、c反应蛋白(CRP)和红细胞沉降率。体型描述符BMI、体表面积、理想体重和无脂质量是根据医学图表中记录的人口统计数据计算的[8].本研究由当地伦理委员会评估,由于其回顾性性质,无需知情同意(决定2013-492)。
我们评估了AUC的相关性0-24h对异烟肼和利福平的药物动力学有影响因素,如年龄、大小描述符或生物化学数据。基于单因素和多因素分析结果,我们比较了不同患者组间异烟肼和利福平的药物剂量/总体重和药物暴露情况。双侧p值≤0.05认为有统计学意义。所有的统计分析使用SPSS for Windows (version 22;IBM公司,Armonk,纽约,美国)。
66例患者被纳入,其中55例患者有异烟肼TDM药动学曲线,63例患者接受利福平TDM。中位BMI为17.9(四分位间15.4 ~ 21.9)kg·m−2,这表明这些结核病患者中大多数患有中度至重度体重不足。
单因素分析显示异烟肼剂量/总体重与暴露无相关性(校正R2= 0.008, p = 0.232)。利福平剂量/总体重与暴露之间呈弱正相关2=0.102, p=0.006)2= 0.194, p < 0.001)。
比较不同BMI、性别、复发、CRP、乙酰化状态(仅异烟肼)和是否用药的患者组的剂量/总体重和相应暴露表1.表1说明BMI的影响导致了类似的暴露,尽管低BMI组(<16 kg·m−2)接受利福平和异烟肼的剂量/总体重均显著增加。
对于异烟肼,最高AUC和最低AUC之间有18倍的差异0-24h.对于利福平,显著的差异为56倍(表1).这么大的幅度是没有预料到的。尽管许多因素,如非线性药代动力学、伴随食物摄入、共病和胃肠道疾病可能影响药物暴露[9- - - - - -11,这在目前的剂量指南中没有提到。
这项回顾性研究最显著的结果是,剂量/总体重与异烟肼暴露无相关性,与利福平暴露有微弱但显著的相关性。
根据异烟肼的半衰期计算,将异烟肼患者分为快乙酰化剂和慢乙酰化剂[12].异烟肼暴露结果表1在快速乙酰化剂和缓慢乙酰化剂之间没有显着差异,这与一般情况相比[11].结合我们在人群中观察到的较低的最大浓度,这可能表明,我们研究的患者低暴露的主要问题可能是肠道吸收不良,而不是排泄率的增加。我们小组最近在未接受治疗的结核病患者中进行了一项药代动力学试验,在试验中我们也观察到最高浓度很低,确实表明吸收减少可能是低接触的一个重要原因[10].
到目前为止,TDM只在转诊中心使用,这使得向门诊病人翻译很困难。此外,缺乏结果数据,因为一旦患者的临床情况有了足够的改善,可以从结核病诊所出院,他们就被转移到全国各地的市政保健服务提供者继续接受治疗。此外,如果观察到低药物暴露,剂量会增加,因此很难将低药物暴露与不良预后联系起来。
目前,我们无法确定导致结核病患者低剂量接触异烟肼或利福平的因素。因此,仍应监测有药物暴露改变风险的患者的药物暴露[9].如HIV和糖尿病、胃肠道疾病和伴随的食物摄入等共病都对异烟肼和利福平的广泛个体间变异有影响[9,10].异烟肼主要由这种酶代谢N-acetyltransferase-2。由于其遗传多态性,患者可分为慢乙酰、快乙酰或中乙酰[13].这种代谢结合异烟肼早期杀菌活性(限制在治疗的前2-4天)是在治疗的第一天进行TDM的原因[13].然而,利福平完全自诱导需要≥20天,因为肝脏清净几乎是基线水平的两倍,半衰期为4.5天[14].结核病临床医生应考虑所有这些因素,尽早对这些患者实施TDM,因为无反应可能为时已晚。如果利福平的自诱导作用得到纠正,即使在第一剂异烟肼和利福平后仍可进行TDM。
最近发表了一项指导结核病临床医生的实用规划方法[1].根据临床情况将患者转诊到结核病中心的情况可能因环境、国家和世卫组织区域而异。为了使TDM更容易获得,我们小组最近提出了一种方法,在资源有限、结核病负担高的地区促进TDM的可用性[15].
总之,剂量/总体重与异烟肼暴露无相关性,与利福平暴露有微弱但显著的相关性。BMI <16 kg·m的患者−2接受了更高的剂量/总体重,但BMI较高的患者也表现出了类似的暴露。由于患者特征对药物暴露的预测较差,我们提倡对HIV、糖尿病、胃肠道疾病和对治疗无反应的患者进行TDM,以优化药物暴露,从而降低治疗失败的风险。
脚注
利益冲突:无声明。
- 收到了2016年2月2日。
- 接受2016年6月30日。
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