摘要
血嗜酸性粒细胞计数可以识别嗜酸性气道炎症,一个“可治疗的特质”慢性阻塞性肺病http://ow.ly/Xn098
吸入皮质激素(ICS)广泛用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者。它们的主要作用是减少病情恶化的风险;与长效支气管扩张剂相比,它们对症状和肺功能的影响较小,不足以作为治疗效果的指导。因此,ICS以一种“风险导向”的方式应用,针对那些因既往事件史和/或肺功能不良而被认为有恶化风险的患者进行治疗[1]。一个更好的,更精确的策略是根据指示的可能性的生物标志物有针对性地应用的治疗,皮质类固醇治疗会对感兴趣的成果产生积极的影响(即减少肺功能恶化或下降)。
在ICS治疗更有针对性的兴趣,原因有三[多起来2]。首先,出现了ICS治疗的潜在的不利影响肯定增加。肺炎风险随着ICS的函数的剂量和治疗持续时间[3而且还有许多其他潜在的副作用,包括增加患结核病和非结核病分枝杆菌感染的风险[4]。小号econd, ICS use, particular high dose potent ICS use, has increased substantially in the last 10 years and much of this use is outside current guidelines [五]。在治疗的主要目标是减少未来事件的情况下,撤销ICS可能是困难的,而ICS的撤销试验的影响有限[6]。最后,我们对有症状的慢性阻塞性肺病等潜在吸引力的治疗方案,特别是长效β的组合2β-激动剂(LABA)和长效抗毒蕈碱剂(LAMA)。这些试剂对症状和肺功能比ICS / LABA通常更大的效果和可能对恶化的频率类似的效果[7]。然而,它们的使用已经被缺乏的人,我们应该从ICS / LABA到LABA / LAMA以及我们应该如何做到这一点打开满意的信息有限。
为了从定向到一个生物标志物指导ICS治疗策略的风险运动,生物标志物应说明对我们正试图修改条件方面的因果途径皮质类固醇反应元件。诱导痰嗜酸性粒细胞计数,嗜酸性气道炎症的生物标志物,是一个既定的候选生物标志物。证明了概念的研究表明有一致的和令人信服的关系提出诱导痰嗜酸性粒细胞计数和短期应对口腔[8,9]和吸入[10皮质类固醇。这也是长期的管理情况下,由于管理由痰嗜酸性粒细胞计数结果比基于指南的管理更好的结果导向[11,12]。然而,生物标志物要想在临床上有用,还需要具备其他条件,包括在普通临床实践中容易获得,适用于所有患者,以及对测量特征的充分了解[13]。在这里,痰中嗜酸性粒细胞计数有问题。专家单位之外,很少有中心提供本次测试在常规临床实践中,甚至在那些确实,该技术是劳动密集型和10-20%的故障率限制[14]。
最近的一项重要进展是认识到外周血嗜酸性粒细胞计数作为嗜酸性气道炎症和可能的皮质类固醇反应的标记具有潜在的效用。乙afadhel等。[15]表明,许多潜在生物标志物评估,血液中嗜酸性粒细胞计数是脱颖而出凸起痰嗜酸性粒细胞计数相关联加重的生物标志物。<2%A计数(相当于0.15-0.2×10总嗜酸性粒细胞计数9每升)在恶化的时间内,具有高灵敏度,因此作为潜在的规则输出测试。类似的调查结果已经报道了稳定期COPD患者作为研究的ECLIPSE群体的一部分[16]。在此范围内嗜酸性炎症异常的标记物的计数的有效性是通过一个研究显示它代表如上其中美泊利单抗(嗜酸性粒细胞炎症的特异性抑制剂)的响应的患者变得明显严重哮喘的点所支持[17],和在正常的,非过敏性个体的正常范围内的血液嗜酸性粒细胞计数的[上限18]。
发表在这个问题上的论文欧洲呼吸杂志(收获)增加了对COPD患者血和痰嗜酸性粒细胞计数之间的关系,新的和重要的信息。小号chleich等。[19]具有变化为血嗜酸粒细胞的严重程度和治疗要求,以预测痰嗜酸粒细胞增多的慢性阻塞性肺病0.75在155例的接收器的操作的曲线下报告的区域。虽然<2%,或相当于总嗜酸性粒细胞计数,切点的敏感性和特异性不报,很可能没有什么不同以往的报告,并使用吸入糖皮质激素似乎并没有混淆的关系。利用血嗜酸性粒细胞计数的一个问题是,它提供了炎症部位上没有信息,并因此可能缺乏特异性嗜酸性气道炎症的生物标志物。包括更呼吸道特异性生物标志物诸如呼出一氧化氮(F伊诺)可能会克服这个问题,在这种情况下,血液嗜酸性粒细胞计数和F伊诺可提供更好的预测价值,这在哮喘中已得到证实[20]。然而,Schleich等。[19]发现这是不COPD患者,可能反映吸烟的可变效果和呼吸道感染上的情况下F伊诺更复杂的气道疾病患者
正在研究像这样的限制,因为它们只提供两个替代措施(血液和痰液嗜酸性粒细胞计数)之间的关系,信息时主要兴趣是生物标志物是否提供了重要的临床预测价值。How does the blood eosinophil count fare as a predictor of the response to ICS of clinically important events such as exacerbations, mortality or decline in forced expiratory volume in 1 s (FEV1) ?最近对含ics治疗慢性阻塞性肺病的大型试验进行的三次重新分析显示,血液嗜酸性粒细胞计数与慢性阻塞性肺病患者病情恶化风险之间存在令人信服的密切关系。更重要的是,他们还表明,在LABA中加入ICS可以降低病情恶化的风险[21,22或ICS/LABA与喇嘛(23在血液嗜酸性粒细胞计数<2%的患者中,不存在或极少,但在此水平之上逐渐升高。相比之下,预期不会调节嗜酸性气道炎症的治疗,如LAMA [23]或p38促分裂原活化蛋白激酶抑制剂losmapimod [24对血液中嗜酸性粒细胞计数<2%的患者效果最好。血嗜酸性粒细胞计数也可作为病情恶化时口服皮质类固醇治疗加速恢复的反应指标。治疗的所有好处都发生在血液嗜酸性粒细胞计数≥2%的受试者身上[25]并且存在净有害的证据的患者的计<2%[26]。
慢性阻塞性肺病的恶化不是唯一值得关注的结果。其他如死亡率、肺功能随时间下降和健康状况也具有临床相关性,有趣的是,血液嗜酸性粒细胞计数似乎与所有这些都有关。Hospers等。[27]表明,血液嗜酸性粒细胞计数> 0.275×109每升is associated with a 40% increase in mortality in a community population followed up over 30 years, and a 4.8 fold increased risk of death from COPD in patients with a history of exacerbations [28]。在COPD健康走向革命研究(TORCH)中,ICS单独或与LABA联合对COPD死亡率的影响很小,且具有边缘性统计学意义[29]。可能的信号是更大血嗜酸细胞计数分层的患者?不幸的是,我们没有测试这个重要的问题,因为血液中嗜酸性粒细胞计数没有在TORCH研究中所测量的方式。此变量预先指定的分层变量的包容是为今后的研究显然是重要的。
报道的ic对FEV的影响1跌幅较小的和不一致的。最好的数据来自TORCH研究,这表明吸入二丙酸氟替卡松单独或与沙美特罗组合降低FEV下降1超过3年增加20-30% [30.]。其他较小的研究显示变量的调查结果,但有的没测量基线血嗜酸性粒细胞计数,提供执行机会事后分层分析。第一个这样的分析也发表在本期杂志上。乙ARNES等。[31]重新分析了吸入性类固醇在阻塞性肺疾病在欧洲(ISOLDE)的研究[32,一项历时20年的安慰剂对照随机研究,对751名中-重度COPD患者进行了研究。该研究显示,每天两次吸入氟替卡松500肺活量对FEV无影响1下降超过3年。对他们的重新分析的解释是有问题的,因为有大量的退出,特别是在随机化和随机化到安慰剂组之前。此外,血液嗜酸性粒细胞计数的时间没有标准化,在43名受试者中,是在服用强的松龙期间或之后不久。尽管存在这些局限性,但可以得出两个相对有力的结论:第一,安慰剂治疗组的FEV发生率130%嗜酸性粒细胞计数≥2%的患者比那些计数<2%的患者(74.5)下降更大与51.3毫升·年-1);and second, in the ICS treated patients the excess decline was reduced substantially in the ≥2% group (to 40.6 mL·year-1),但<2%组(54.2 mL·年)不存在-1)。这样看来,慢性阻塞性肺病管理的主要目标之一 - 以延缓疾病进展 - 非常有效地治疗ICS的患者中一个重要而定义的分组来实现的。在三个大的和独立的同伙最近的调查结果,但是,已经清楚地表明,增强FEV1随着年龄的下降并不是慢性阻塞性肺病的必然特征,传统上认为是低FEV1在成年早期对慢性阻塞性肺病的发生也很重要[33]。在任何有关ICS对肺功能减退率影响的分析中都没有考虑到这种可能性,在此之前,也没有认识到嗜酸性粒细胞气道炎症标志物可能与肺功能减退率的增加有关。
B的其他几个方面ARNES等。[31]分析值得进一步讨论。相对于其他更大规模的研究[21-23],有在ICS对恶化率在通过血嗜酸粒细胞分层的患者的效果没有明显的区别。一个可能的解释是,当ICS被添加到LABA比在ISOLDE研究ICS评估单药治疗更明确的嗜酸性粒细胞相关的差异可见。更有可能的解释是,ISOLDE人口是更小的和反应不足的人口,因为大多数嗜酸性的撤离和潜在的响应ICS ICS患者停药后和随机化之前发生。这也解释了较低的总嗜酸性粒细胞计数ISOLDE比其他试验中所见。在生活质量下降ICS由圣乔治呼吸问卷来评估其效果是不太明显联系到基线血嗜酸性粒细胞计数比下降FEV1。这也是在FEV的短期变化的情况下1在本研究和早期研究中可见[21,22]。所有这些发现表明,这些措施的改善正在发生通过不同的机制,负责下降的肺功能和恶化的发生。
我们的总体印象是,现在有大量令人信服的证据将血液嗜酸性粒细胞计数与气道疾病患者的临床重要结果和治疗反应联系起来,它比它的绰号更值得胸部2013年的生物标记[34]。尽管很多数据来自于事后现有数据的分析,所述生物理由是强和令人印象深刻的主要结论的一致性。显然,需要更多前瞻性的工作,但我们应该等待这是由更改之前?我们认为不会。我们认为,临床医生,指导小组和研究人员已经成为陷入了任意的和无益的疾病标签和次优管理范例,而应侧重于确定具体的,明确的和气道疾病的治疗的方面[35]。
考虑到所有的参数上面所讨论的,更重要的“可治疗特征”之一,特别是重要的长期预后相关,是嗜酸性气道炎症,并在血液中嗜酸性粒细胞计数,我们必须确定它的手段。此外,随着全球慢性阻塞性肺疾病的治疗途径相对次要的变化[1],我们可以相对简单地整合这个新的生物标志物,提供治疗范例,它不仅适用于非专业的设置,但在更加个性化的和潜在的更有效的治疗效果(图1)。
脚注
利益冲突:披露能够随本文的在线版本中找到www.qdcxjkg.com
- 收到了2016年1月9日。
- 公认2016年1月12日。
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