摘要
多胺代谢是肺动脉高压的一个新靶点,在癌症研究中也正在发展https://bit.ly/2YnD17o
由于肺动脉高压(PH)患者肺血管细胞中厌氧糖酵解升高的鉴定导致了与癌症中Warburg效应的比较,PH已经加入了心血管和呼吸疾病的名单,其病理中含有代谢成分。胰岛素抵抗很常见,并与不良结果相关[1],关于普遍代谢综合征重要性的问题仍然存在[2].利用高通量色谱-质谱方法建立代谢物库,为疾病组织样本中大量代谢物的筛选提供了便利。代谢的多种活性和分解产物(修饰核苷、能量代谢物,特别是几种长链酰基肉碱和色氨酸代谢物)的改变与疾病严重程度的关联[3.)生存,4]和右心室功能[5因此,有很好的文献记录。针对这一问题的治疗策略到目前为止还处于早期阶段,有一项研究试验用二氯乙酸来纠正糖酵解通量基本上是阴性的事后分析表明,基因易感的个体可能会受益[6].
在本期的欧洲呼吸杂志Heet al。[7]对30名中国特发性肺动脉高压(IPAH)患者和匹配的健康对照患者进行筛选,并对105名患者进行验证分析,证实了精胺水平升高。随后,精胺被证明可以调节大鼠和人肺动脉平滑肌细胞(PASMC)的增殖,并在动物模型中升高,直接使用精胺也会使其恶化。精胺合成酶是负责精胺产生的基因,沉默精胺合成酶可以抑制PASMC的增殖和PH的发展。研究显示,在血小板源性生长因子-β作用下,精胺可增加Erk磷酸化,而蛋白激酶抑制剂selumetinib可预防这一作用,这表明了另一种潜在的补救方法。
多胺是增殖所必需的,并已被证明在多种癌症中升高,在该途径中多种酶的抑制剂正在研究中作为治疗手段。例如,鸟氨酸脱羧酶(ODC)抑制剂二氟甲基鸟氨酸(DFMO;ornidyl;依氟氨酸)被批准用于治疗锥体虫brucei亚种gambiense多毛症是多种癌症临床试验的焦点[8].多胺还可调节与肺动脉高压(PAH)有关的离子通道,如瞬时受体电位C1,该电位在患者全血RNA中降低[9]并与缺氧小鼠的PH值发展有关[10].
在我们之前的英国PAH代谢组学研究中[4]多胺4-乙酰氨基丁酸酯和N与健康对照组相比,PAH患者血浆中-乙酰腐胺含量升高,但与作为肝功能指标的胆红素水平无关。在这项研究中,精胺水平与肝功能没有相似的关联,再次通过胆红素进行评估,这表明它可能是一个不那么混乱的通路读数。5-甲基硫腺苷是亚精胺和精胺合成过程中产生的另一种多胺代谢物,在英国的一项研究中也与结果(生存)相关,强调了这一代谢物家族与PAH状态之间的密切关系(图1).在最近的全血基因芯片转录组分析中[11], RNAseq [9]和肺组织[12),在所有三项研究中,只有一个基因在PAH患者中被发现异常;AMD1(编码腺苷甲硫氨酸脱羧酶1)在PAH中始终较低。这种酶催化产生年代-腺苷-蛋氨酸-胺,它是人类主要多胺,腐胺转化为亚精胺所必需的(图1).在单一代谢途径上的这些多途径研究的集合表明,它的追求应该被优先考虑,并提供了对易感患者在任何开发的治疗策略中如何优先考虑的见解。
与其他组学策略一样,代谢组学的基因组控制是详细研究的主题[13这为通过遗传流行病学方法来检验因果关系和关联提供了机会,例如孟德尔随机化,该方法最近被应用于该疾病的红细胞分布宽度和铁缺乏[14].对诊断和风险分层信息最丰富的代谢谱的细化将有助于在关键的临床管理指南中增加这些分子的测量,从而使我们朝着更有可能对靶向治疗产生反应的患者亚组的生物分子定义迈进[15用于试验选择和新终点[16].除此之外,我们将希望确定哪些代谢途径在靶向治疗时可能会带来益处,而多胺可能是最明确的机会,因为二氯乙酸被提议纠正Warburg效应。
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脚注
利益冲突:c。j。罗兹没有什么可透露的。
- 收到了2020年6月16日。
- 接受2020年6月17日。
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