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脓肿分枝杆菌特殊技能IL-17不足存在于囊性纤维化患者m .脓肿http://ow.ly/U2DNL
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囊性纤维化患者的呼吸道(CF)是殖民高微生物的多样性。Nontuberculous分枝杆菌(特种加工)和增加患病率高。40%的这些积极的特种加工文化所致脓肿分枝杆菌(1),一个快速增长的特种加工环境中。患者m .脓肿感染是很难治疗,由于天然和获得性耐抗生素2,3),和一个感染m .脓肿争议的讨论作为肺移植的禁忌(4]。
免疫调节治疗策略可能有助于解决这个问题。为他们的发展,更好的理解有缺陷的免疫反应解释了CF患者的敏感性更高m .脓肿是必要的。这里我们提出三个CF患者m .脓肿感染,在我们描述pathogen-specific先天和适应性细胞因子的生产和比较这non-CF患者肺部感染引起的各种特种加工:m .脓肿(n = 1),m . avium(n = 3),m . kansasii(n = 2)m . intracellulare(n = 1)。
例1是一个24岁的女性患者CF (dF508del / dF508del)和胰腺功能不全假单胞菌自2003年以来殖民。2004年,她出现过敏性支气管肺的曲霉病(ABPA)成功与糖皮质激素治疗。经过多年的传染性急性加重患者咯血。2010年的一集此后不久,m .脓肿从她的痰培养。2011年,咯血和临床恶化导致住院和几个疗程的抗方案(阿米卡星的组合,克拉霉素,tigecycline meropenem和氯法齐明)是不成功的m .脓肿根除。
例2是一个23岁的男性病人CF (dF508del / dF508del),胰腺功能不全金黄色葡萄球菌和曲霉属真菌面对ABPA殖民。糖皮质激素和伊曲康唑后,他改善和血清学标记ABPA保持在低水平。在这节课中,m .脓肿一直讲究的,虽然他没有身体不适,他的肺功能恶化,胸腔电脑断层扫描显示几个胸膜下和intraparenchymatous结节病变兼容分枝杆菌病。没有间隙m .脓肿实现,尽管阿米卡星的两个疗程的治疗组合方案,meropenem、克拉霉素和氯法齐明。
例3是一个15岁的男性病人CF (dF508del / G551D),胰腺功能不全假单胞菌殖民。自2011年以来m .脓肿一直培养他在2014年经历了几个发作,他的肺功能恶化,尽管一些特种加工方案(包括tigecycline、氯法齐明linezolid和阿奇霉素)与ivacaftor和治疗。然而,他缺乏的治疗,不能完成几个方案由于副作用和复杂的心理状况。没有相关的间隙m .脓肿是实现。
外周血单核细胞(PBMCs)与上述三个病人被刺激m .脓肿分离和培养的第二种情况下,白色念珠菌,大肠杆菌脂多糖(LPS)和来自烟曲霉属真菌。CF患者和肺特种加工后患者细胞因子没有展示独特的先天PBMC刺激m .脓肿或白念珠菌(图1一个和b)。有趣的是,所有特种加工患者显示更高的肿瘤坏死因子(TNF) -α和白介素(IL) 1β在LPS刺激生产与对照组相比,虽然答:来自烟特殊先天免疫反应是有选择地增加CF患者感染m .脓肿(图1 c和d)。
囊性纤维化跨膜电导regulator-deficient单核细胞已被描述为高活性LPS刺激由于长期传感的toll样receptor-4在细胞表面(5]。此外,以往的研究报道反应先天免疫系统在CF患者中,与高架TNF-α、IL-1β和痰液中il - 6含量(6),这是符合描述的高架先天免疫档案的CF患者的研究。CF患者,他们通常殖民曲霉属真菌,风险高的发展中ABPA (7.8%) (7),而三分之二的CF患者感染特种加工在这项研究中实现ABPA的标准。是否以及如何强烈天生的细胞因子反应后增加曲霉属真菌刺激,如所有CF患者在这项研究有助于ABPA的发展或者是过敏反应的结果曲霉属真菌殖民肺还有待阐明。
相比之下,获得性免疫反应显示pathogen-specific差异。研究自适应辅助细胞(Th)反应,PBMCs刺激了m .脓肿,白念珠菌(用作IL-17积极控制生产)曲霉属真菌分生孢子。从健康受试者产生IL-17 PBMCs, il - 22生成和干扰素(IFN) -γ回应m .脓肿(图1 e)。尽管PBMCs隔离患者团体都能产生IL-17回应白念珠菌(图1 f),IL-17回应m .脓肿在所有CF患者非常低,以及在大多数患者肺部感染特种加工。相比之下,m .脓肿全身的il - 22生成和IFN-γ相似甚至高架CF患者感染了m .脓肿病人,而肺特种加工证明低IFN-γ和il - 22生成生产m .脓肿刺激。这表明选择性pathogen-specific CF患者感染的免疫缺陷m .脓肿总没有显示m .脓肿特殊技能IL-17生产。有趣的是,曲霉属真菌特殊th)和-17年的反应并没有显示组之间的差异。
CF与高发病率的相关m .脓肿感染(1),但底层主机缺陷导致增加敏感性并不完全理解。il - 12 / IFN-γ-signalling通路异常分枝杆菌感染的一个已知的风险因素(8),在应对和减少IL-17生产m . avium被描述在PBMCs隔绝特种加工肺病患者(9]。这符合肺特种加工的低Th细胞因子缺乏症患者在这个研究。在粘膜免疫保护作用对细胞外的真菌和细菌感染对th17族群被描述,特别是肺(10]。尽管一些健康的志愿者只有糟糕的回应m .脓肿刺激,在大多数捐助者健壮th17反应诱导,如前所述[11]。三个CF患者在这项研究证明m .脓肿特殊技能IL-17不足,而细胞本质上并不缺乏IL-17生产。尽管早些时候报道,描述了IL-17水平显著升高引起的痰和呼吸道粘膜的CF患者,我们建议m .脓肿特殊技能IL-17缺乏可以促进慢性特种加工感染的易感性12]。
生物治疗药物阻断天生的细胞因子,促进th17细胞分化与特种加工感染的风险增加(13]。因此我们建议患者低IL-17-responses的逆相关,如三个CF患者在这项研究中,可能获利IL-17支持治疗方案。只有少数研究已经执行。旁边IFN-γ治疗,IL-17有利影响和严重的真菌感染患者il - 22生成生产(14),可以推测IL-17重组的补充。低剂量IL-17最近被证明能预防糖尿病肾病和器官纤维化(15]。
总之,我们描述pathogen-specific三CF患者细胞因子的签名m .脓肿与ABPA感染,其中的两个,这可能会导致他们更高的特种加工和易感性曲霉属真菌特殊的反应。的m .脓肿特殊技能IL-17缺陷,而不是一个IFN-γ缺陷可能起到至关重要的作用在促进肺特种加工在CF感染。这可能直接实现对不同免疫调节肺特种加工感染患者的治疗方案,要么有或没有CF。
确认
作者感谢利雅各布斯和树木詹森(内梅亨大学医学中心内科医学部门,奈梅亨,荷兰)帮助细胞因子刺激试验。
脚注
支持声明:F.L. van de Veerdonk支持由一个像格兰特从荷兰科学研究、组织和奈梅亨分子生命科学中心内梅亨大学奈梅亨拨款医学中心。M.G. Netea支持由欧洲研究理事会集运商格兰特(erc - 310372)。为这篇文章一直存放在资助信息FundRef。
利益冲突:没有宣布。
- 收到了2015年3月18日。
- 接受2015年10月20日。
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