文摘
肺病患者的原发性纤毛运动障碍(PCD)或囊性纤维化(CF)与黏膜纤毛的清除能力下降有关;然而,CF患者的临床结果通常是更糟。我们评估是否CF和PCD病人呼吸道的炎症反应在不同肺恶化。
我们首先研究临床稳定的PCD细菌病原体的光谱评估患者炎症反应不同的病原体。随后,金刚石和CF患者相似的细菌病原体研究肺恶化的时候,经过21天的抗生素治疗。定性和定量微生物、细胞计数、interleukin-8浓度和中性粒细胞弹性蛋白酶活动评估在获得治疗前后唾液样本。
金刚石病人稳定,没有发现显著差异在个人之间痰炎症标记物殖民与不同的细菌病原体。由肺肺恶化严重程度评估得分恶化和肺功能下降从他们之前的基线CF和PCD病人没有差异。细菌密度金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌在CF更高与纤毛运动(p < 0.05),但绝对中性粒细胞计数高PCD患者(p = 0.02)。而痰弹性蛋白酶活动相似的PCD和CF恶化的时候,它减少了抗生素治疗在PCD (p < 0.05),而不是CF患者。
纤毛与CF患者不同治疗肺急性加重他们的反应,较高的中性粒细胞弹性蛋白酶活动坚持CF航空公司最后的治疗。
文摘
纤毛运动与CF患者不同治疗肺急性加重他们的反应http://ow.ly/TtM54
介绍
在患有囊性纤维化肺病(CF)或原发性纤毛运动障碍(PCD)的特点是受损的黏膜纤毛的清除和复发性,持久的细菌感染导致支气管扩张的发展(1,2]。尽管病理生理学相似,结果两种疾病之间的不同,与肺部疾病的过程中金刚石病人[更有利3- - - - - -6]。提出了许多因素考虑到这种差异,包括更好的咳嗽的间隙中,金刚石不会导致纤毛异常同等程度的气道表面液体消耗在CF (1,2]。此外,不同时代的开始铜绿假单胞菌感染已被描述,但目前不清楚这是不太严重的疾病表现的原因或结果(3]。
CF和纤毛运动都与neutrophil-dominated炎症相关的航空公司7,8]。气道炎症的发展随着时间的推移,急性发作的影响以及炎症之间的联系和后续的肺病已经广泛研究了CF (8- - - - - -12]。然而,对PCD病人缺乏类似的信息。横断面的研究表明,在两种疾病都与相似程度的气道嗜中性,白介素8 (IL)痰液中浓度高于CF患者(7]。相同的研究表明有较低的中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)金刚石与CF患者相比活动,这是不活动的注意痰已被证明是相关的肺功能下降随着时间的推移,(10支气管肺泡灌洗(BAL)]和不活动流体预测随后的CF(支气管扩张的发展12]。虽然对CF炎症刺激反应夸张和解决炎症受损,尤其是在肺急性加重(13- - - - - -15),目前不清楚这炎症概要文件以及对治疗的反应中相似。因此,本研究的目的是评估气道炎症金刚石患者在临床稳定的,和比较措施CF和PCD患者的气道炎症的时候,治疗后肺恶化。
方法
研究参与者
研究伦理委员会批准的这项研究是在儿童医院(REB号码1000013966),注册www.clinicaltrials.gov(NCT01155115)。研究参与者包括PCD和CF患者随访在儿童医院专科诊所,多伦多,加拿大。我们首先研究了金刚石常规门诊患者的临床稳定的时候。病人有资格如果他们遇到以下入选标准:1)金刚石所定义的诊断疾病,临床症状和体征符合低鼻一氧化氮以及证据电子显微镜的鼻纤毛结构缺陷或支气管刷样品和/或两个已知的致病突变基因检测;2)知情同意和口头同意提供的条款(如属适用)的父母或法定监护人和主题;3)在招生至少6岁;4)能够执行可再生的肺量测定法会议的美国胸科学会(ATS)标准;5)产生痰自发的能力;6)临床稳定的评估。为研究入口被排除标准:1)使用静脉注射或口服喹诺酮类抗生素在前14天; 2) use of inhaled antibiotics within the previous 28 days; 3) recent history of pneumothorax or haemoptysis.
此外,金刚石患者以及患者的一个子集时研究了CF肺恶化(定义为增加呼吸道症状与口服抗生素治疗)和最后三周的抗生素治疗。CF患者临床特征的CF和汗水记录氯> 60毫克当量·L−1通过定量毛果芸香碱离子电渗疗法测试或致病突变基因测试显示两个特征明显。类似于纤毛运动人口,病人必须至少6年的入学年龄,能够执行可再生的肺量测定法达到at标准以及能够自发地产生痰。患者接受静脉注射抗生素,吸入或口服抗生素,或最近的历史气胸或咯血患者被排除在研究之外。只允许对比组,患者的气道正文化历史金黄色葡萄球菌或流感嗜血杆菌在这两种疾病是常见的病原体,包括;患者铜绿假单胞菌或伯克不过复杂的感染被排除在这部分的研究,因为这些在儿科PCD是相对罕见的病人。在肺恶化,患者临床评估和执行根据At标准肺量测定法。没有建立肺恶化评分系统存在患者纤毛;因此我们使用CF亚克朗市肺恶化分数作为衡量恶化严重的患者组(16]。
自发咯血痰是获得微生物细胞因子水平的测试和分析研究访问。细菌培养和敏感性测试进行肺恶化的开始,按照标准的护理。标准化操作程序由北美CF疗法发展网络进行测试技术和痰处理。重要的细节包括使用标准感染控制程序处理呼吸道分泌物,适当的监督和指导孩子的咳出痰标本,和直接运输(1 h)内的痰到实验室进行处理17]。痰引发浓度是衡量ELISA(研发系统,明尼阿波利斯,美国)和不活动报告类似之前(18]。
CF和纤毛运动肺急性加重患者的口服抗生素治疗,疗程3周规定的初级保健医生。病人接受随访4周后返回的肺恶化,时间点痰和肺功能测量重复。
统计分析
描述性统计的横断面数据被用来总结PCD人口门诊访问时临床稳定。对比了CF和PCD患者利用克鲁斯卡尔-沃利斯检验连续数据的中位数的值进行比较;卡方统计数据被用来比较组之间的比例。在适当的地方治疗效果评估单向方差分析。变量之间的相关性进行评估使用皮尔逊相关系数。统计分析使用占据13.1(美国StataCorp、大学城、TX)。
结果
气道炎症的痰措施获得金刚石患者平均年龄35岁(范围)的13.7(5.8 - -17.9)年诊所在一次例行访问,而临床稳定;显示了人口的特点表1。肺功能范围从温和的气道阻塞正常的值(范围)在1 s (FEV用力呼气量1)83 (53 - 132)% pred。流感嗜血杆菌(n = 14)金黄色葡萄球菌(meticillin-sensitive) (n = 10)是主要的生物在痰文化;五个病人阳性铜绿假单胞菌和10只正常菌群。痰液分析证明中性气道炎症与中等嗜中性粒细胞比例的96%。中位数(范围)引发的浓度为181.4 (4.3 - -990.9)ng·毫升−1和不活动12.4(0.3 - -308.7)纳摩·分钟−1。痰标记之间没有相关性观察气道炎症和肺功能指标的横断面数据集(数据未显示)。患者的气道正文化金黄色葡萄球菌或流感嗜血杆菌没有明显差异,痰液总细胞数、中性粒细胞百分比,引发浓度两组之间或不活动(表2)。
招募的患者发作前后研究是针对患者以前的文化的积极性流感嗜血杆菌和/或金黄色葡萄球菌。35 CF患者接近,都同意参与这项研究。18例退出要么由于无法产生痰在随访(n = 6),其他病原体的增长恶化的时候(n = 6),痰液样本缺乏增长的病原体(n = 3),进入医院(n = 2)或退出研究(n = 1)。15 PCD病人同意参与这项研究的四个病人无病原体的恶化了11个患者剩余的研究中。这项研究显示了人口的特点表3。
中位数FEV1金刚石患者较低的,但这种差异没有统计学意义。两组在FEV类似的下降1从他们之前的基线;平均绝对变化FEV的基线1在CF和−−18% PCD的22%。没有肺恶化评分两个病人组之间的差异。总细胞数在痰中高出数值(p = 0.06)和中性粒细胞的百分比在两组相似,但PCD患者有更高的绝对中性粒细胞计数(p = 0.02)。痰液的浓度引发相似,而痰在CF总细菌密度较高与PCD患者(表3)。
口服抗生素治疗的临床反应是在病人组相似,与肺恶化分数提高的值(范围)−3 (CF和−1.5−5.7 - -1.2)(−4.2 0)中患者(p = 0.29),和FEV1增加了15.5 (−3-38)% CF和10(- 17)%中患者(p = 0.40)。细菌密度,高在CF的基线,在CF显著降低,但不是在PCD (图1)。变化与治疗肺急性加重痰标记所示图2- - - - - -5。总细胞数以及绝对中性粒细胞计数金刚石患者痰液显示改善的趋势,但在CF患者(保持不变图2和3)。痰引发浓度在两组治疗没有明显变化(图4)。不活动后抗生素治疗,治疗前相比,降低了中;CF患者的变化不显著(图5)。有一个弱但不显著改善FEV之间的相关性1痰不活动,减少对CF和PCD患者合并(r2= 0.1657;p = 0.07)和CF患者(r2= 0.2185;p = 0.08)。
讨论
这是第一个研究比较气道炎症在CF和PCD病人对治疗的反应肺急性加重。我们首先证明临床稳定的纤毛运动之间的相似程度的气道炎症患者感染不同的细菌病原体。评估患者肺发作期间,我们没有发现显著差异在临床对治疗的反应之间的CF和PCD患者肺功能测试和评估的肺恶化得分。恶化的时候,细菌密度高CF与纤毛运动相比,而绝对中性粒细胞计数在PCD患者高。与口服抗生素治疗肺急性加重导致显著减少细菌密度CF患者,而金刚石病人被认为没有显著变化。措施的CF患者气道炎症并没有改变,但在PCD病人痰不活动明显减少。这些数据表明,气道炎症存在差异CF和PCD患者肺急性加重时,应对抗生素治疗。
以前的在体外和在活的有机体内研究表明过度炎症反应的CF航空公司(19- - - - - -21]。在我们的研究中,绝对的痰中嗜中性粒细胞数量高于CF患者肺恶化的时候,尽管类似临床严重程度和减少肺功能相似。虽然没有统计学意义,纤毛运动与痰引发的浓度更高,主要中性粒细胞引诱剂,持续在高水平的治疗。这支持了先前的横断面数据也发现引发高PCD与CF患者(7]。上皮细胞和中性粒细胞都知道引发来源和当前的研究是无法区分其细胞来源。引发的高水平和增加中性粒细胞计数时PCD患者肺恶化与CF与中性粒细胞高负荷使它不太可能持续的炎症反应在CF是独一无二的CF。证据与夸张的炎症反应,CF跨膜电导的监管(雌性生殖道)不足,尚不清楚是否与其他疾病如PCD CFTR二级检测缺陷或相关离子通道异常如前所述在吸烟者22]。
持续的气道炎症可能反映了对炎症触发反应不足或缺陷的抑制炎症,或两者兼而有之。研究人类支气管上皮细胞和动物研究表明雌性生殖道突变之间的联系和解决炎症受损13- - - - - -15]。减少反应抗炎通路涉及细胞因子il - 10等以及resolvin牵扯潜在原因找到CF (13,22]。当前的研究支持这一概念,不活动,同时显著降低金刚石病人用抗生素治疗,并没有改变CF患者使用抗生素治疗,尽管减少细菌密度。这也引发了一个问题,是否口服抗生素治疗肺纤维化患者急性加重的背景下,虽然大大减少细菌负荷,足以减少气道炎症。
有越来越多的迹象显示,东北是一个关键元素驾驶炎症诱导肺损伤在CF (6]。痰不活动是预测未来的肺功能下降(10]。此外,痰不活动预测失败的治疗后肺功能恢复CF肺恶化,这是符合目前的研究中,肺功能反应与不活动的变化(11]。此外,更高的不活动与更短的时间随后肺恶化[11]。BAL流体不活动也是一个独立预测指标发展的支气管扩张与CF(婴儿12]。因此,持久性不高的活动在CF航空肺急性加重可能为未来的肺功能指标下降,从而提供一个潜在的解释报道CF肺功能下降与PCD的病人。
炎症标记物的总体变化在这项研究中观察到比之前报道的小研究关注CF患者接受静脉注射抗生素,通常留给更严重的恶化和/或有限的口服抗生素的细菌病原体选项可用。这些以前的研究在CF患者使用静脉注射抗生素治疗显示更明显减少细菌负荷,以菌落,炎症标记(11,23,24]。有有限的数据比较不同路线的抗生素治疗,但CF患者的一项小型研究表明,减少炎症与静脉注射更大与吸入抗生素治疗(25]。口服抗生素疗法的类似的数据缺乏,但人们很容易推测,口服抗生素疗法可能比静脉注射治疗更有效的解决肺急性加重患者的气道炎症,但需要进一步的证据支持这一假设。
这项研究有一些重要的局限性。患者的总体数量很小,使它有可能观察到的差异发生的机会。此外,由于权力有限,一些真正的区别可能看起来微不足道,因此错过了。分析仅限于患者金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌感染。其它细菌病原体的炎症反应可能不同;然而,我们没有发现任何证据的横断面分析金刚石病人稳定,这是符合先前的CF研究[26- - - - - -29日]。利用分子技术的研究展现出广泛的细菌在CF和non-CF支气管扩张并没有检测到常规的文化,和这些细菌很可能导致炎症反应。坚持抗生素治疗没有追踪研究中,可能有困惑的结果。
总之,我们观察到金刚石与CF患者相比更高的中性粒细胞负担时肺恶化,但细菌负荷较高的CF患者。CF抗生素疗法减少细菌数量,但不是纤毛运动,而不活动减少纤毛运动,但不是在CF患者。需要进一步的证据从而让评估这些差异是否在气道炎症影响肺功能下降和长期结果CF与纤毛运动的患者相比,和观察到的差异是否可以克服口服治疗静脉注射抗生素。
脚注
利益冲突:没有宣布。
临床试验:这项研究是在注册www.clinicaltrials.gov标识号NCT01155115。
支持声明:本研究支持CIHR (gpg - 102171)。为这篇文章一直存放在资助信息FundRef。
- 收到了2015年8月21日。
- 接受2015年10月5日。
- 版权©2016人队