抽象的
无论是在急性阶段过敏性支气管肺胰岛素(ABPA)中的高剂量类固醇是否与优异的结果都没有已知。在此,我们比较ABPA中两种糖皮质激素方案的疗效和安全性。
治疗 - 天真ABPA受试者随机接受高剂量或中剂量口服泼尼松龙。主要结果分别在1和2年后的加剧率和糖皮质激素依赖性ABPA治疗。次要终点是在6周后的复合响应率,肺功能改善,首先加剧,累积剂量和不良反应。
研究中包括92个受试者(高剂量n = 44,中剂量n = 48)。1年后加剧的受试者的数量(高剂量40.9%)与中剂量50%,p=0.59), 2年后糖皮质激素依赖性ABPA(高剂量11.4%)与两组中,中剂量14.6%,p = 0.88)。尽管在高剂量组中复合响应率显着较高,但两组中,肺功能的改善和首先加重的时间相似。高剂量组中累积糖皮质激素剂量和副作用显着较高。
中剂量口服糖皮质激素与治疗ABPA的高剂量有效和更安全。
抽象的
中剂量糖皮质激素与治疗过敏性支气管瓣病虫病的高剂量有效http://ow.ly/TLt4N
介绍
过敏性支气管肺胰岛病(ABPA)是由安装在抗原的免疫反应引起的复杂肺疾病aspergillus fumigatus[1].该病使哮喘患者(囊性纤维化)复杂化患者[2],临床表现为不受控制的哮喘,复发性肺露关症和支气管扩张[3.].这种疾病可能影响全球多达500万人[4.在印度尤其普遍[5.那6.].尽管六十年的研究[7.], ABPA仍有高达三分之一的病例被误诊[8.].如果不进行适当治疗,该病的病程以反复发作的病情加重为特征,不断发展,最终导致支气管扩张和呼吸衰竭。然而,人们对过敏性曲霉菌病的兴趣源于这样一个事实,即这种疾病是治疗反应性的,早期诊断和治疗可以防止进展到终末期肺病。ABPA的病程可分为七个阶段[9.患者不一定不一定从一个阶段进入另一个阶段。
糖皮质激素被认为是急性阶段(第1阶段)ABPA中选择的治疗[10那11]但是,尽管ABPA中没有皮质类固醇的安慰剂对照试验。然而,从多年经验中观察到的ABPA中的有效性如此明确,因此可能被认为是不道德的,以进行安慰剂对照试验[1那9.那12那13].不幸的是,ABPA管理中的类固醇的最佳剂量和持续时间也不知道。在急性阶段ABPA中提出了两剂糖皮质激素。在中剂量方案中[14],类固醇剂量是泼尼松当量0.5 mg·kg-1·天-11-2周,然后在6-8周的交替日,随后每2周逐渐减小5-10毫克,直到停药[15].在高剂量方案中,使用的剂量是泼尼松当量为0.75mg·kg-1·天-16周,然后0.5 mg·kg-1·天-1持续6周,随后每6周逐渐变细,完成6-12个月的总持续时间[16].两种协议从未比较,两者之间的选择仍然是个人(或机构)偏好的问题。尽管如此,存在一些建议,使用高剂量类固醇,由于其在过程中早期的深刻抗炎作用,与糖皮质激素依赖性ABPA的较低进展率较低有关[17].
我们假设高剂量类固醇方案将优于中剂量方案,以防止ABPA患者对糖皮质激素依赖性阶段的加剧和进展。在该随机对照试验(RCT)中,我们比较了两种类固醇方案在ABPA复杂性哮喘患者初始管理中的疗效和安全性。
材料和方法
这是一项前瞻性的、开放标签的、由研究者发起的随机对照试验,在印度昌迪加尔的医学教育和研究研究生院(PGIMER)的胸部诊所进行。受试者于2010年1月至2011年3月期间入组,并计划进行至少2年的随访。本研究方案经伦理审查委员会批准(MS/723/Res/276),并获得所有受试者的书面知情同意。试验登记在www.clinicaltrials.gov.(NCT00974766.).
患者选择
如果受试者才有条件纳入研究,如果它们是治疗 - 天真,并达到通过以下所有情况所定义的ABPA标准:1)哮喘,2)立即皮肤过度反应性曲霉属真菌皮肤测试或A. Fumigatus.特定IgE水平> 0.35 Kua·L.-1,3)升高的总IgE水平> 1000 IU·mL-1和以下两个特征的两个特征:i)存在沉淀抗体A. Fumigatus.在血清,II)固定或瞬态放射线照相肺露关量,III)总嗜酸性粒细胞计数> 1000·μL-1iv)胸腔高分辨率ct (HRCT)支气管扩张。有下列情况之一的受试者被排除在外:1)系统性糖皮质激素的摄入> 3星期前6个月,2)免疫抑制状态如不受控制的糖尿病、慢性肾功能衰竭、慢性肝衰竭和其他人来说,3)病人免疫抑制药物,怀孕4),5)招生ABPA的另一项试验和6)未能提供知情同意。
随机
符合纳入标准的受试者随机1:1至高剂量或中剂量糖皮质激素组(图1).随机化序列被计算机产生,并且将任务置于不透明的密封包络中。这项研究没有蒙蔽。
研究过程
经过详细的临床历史和体检后,研究了所有哮喘受试者曲霉属真菌皮肤测试,IgE水平(总和和A. Fumigatus.- 特异性),促使抗体A. Fumigatus.,外周血嗜酸性粒细胞计数,肺活量测定,胸片和胸部HRCT。胸部HRCT将ABPA分为血清学型ABPA、支气管扩张型ABPA和高衰减黏液型ABPA [18].前面描述了每个上述研究的详细方法[8.那19-27].
符合纳入标准的受试者随机分为以下两组:1)中剂量类固醇:口服强的松龙0.5 mg·kg-1·天-10.5 mg·kg随访2周-12)高剂量类固醇:口服强的松龙0.75 mg·kg-1·天-10.5 mg·kg随访6周-1·天-16周,然后每6周逐渐减少5毫克,并在8-10个月后停止。如果有任何主题需要伴随其他药物以治疗ABPA,例如伊唑康唑,voriconazole或吸入的两性霉素B,用于伴随曲征,然后他/她被排除在研究之外。在治疗医师的判断下,允许使用吸入的皮质类固醇和长效β2-激动剂和白三烯受体拮抗剂,用于控制哮喘。
除上述检查外,所有患者均行肝肾功能检查、空腹血糖、全血计数。每6周随访一次,随访病史、体格检查、胸片和血清IgE水平(总)。第一次复查肺活量测定。临床监测患者对糖皮质激素的不良反应,如白内障、青光眼等;每2个月进行空腹血糖和血压测量。
端点
咳嗽和呼吸困难的临床改善主观记录了四点比例,如:1,没有改善或恶化;2,轻度改善(高达25%的基线);3,适度改进(25%-75%的基线);4,显着改善(>基线的75%)。治疗效果被归类为:1)复合响应(在治疗6周后定义,基于临床,放射学和免疫标准的组合,当咳嗽和呼吸困难(> 75%的基线)和IgE水平伴随> 25%伴随着胸部放射线病程的部分/总清除(如果在治疗开始之前存在)),2)加剧(临床和/或放射性恶化,并在先前基线值超过血清总IgE的倍增)或3)糖皮质激素依赖性ABPA(如果受试者在停止治疗或要求口服类固醇的6个月内两次或更多次以上连续发生治疗哮喘)。用口服类固醇治疗加剧(0.5 mg·kg-1·天-14周,然后0.25 mg·kg-1·天-14周,然后0.125 mg·kg-1·天-14周,然后减少5毫克·周-1总共4个月)和口服伊丙酮(每天两次6个月)。
主要结果为:1)糖皮质激素治疗12个月后的加重率和2)治疗24个月后进展为糖皮质激素依赖性ABPA。次要结果为:1)比例的复合反应的受试者(如上定义)在治疗6周,2)百分比下降IgE(基线IgE - 6周后IgE /基线IgE)治疗6周后,3)改善肺功能6周的治疗后,4)时间先恶化后停止治疗,5)口服糖皮质激素累积剂量和6)糖皮质激素相关不良反应。
样本大小
根据中剂型类固醇臂中报告的糖皮质激素依赖性ABPA的血糖型依赖性ABPA的报告患病率为45%,而高剂量组中的15%[16那28].通过这些假设,每个臂中需要44个受试者(置信水平(1-α)95%,功率水平(1-β)80%)来检测显着差异。
统计分析
使用SPSS进行分析数据(22.0版; IBM,纽约,NY,USA)。统计学显着性在P <0.05时出现。使用CHI方向测试(或Fisher的确切测试)分析了分类变量之间的差异;使用Mann-Whitney U-Test分析连续变量之间的差异。进行意图治疗分析。构建生存曲线以研究类固醇方案对使用Kaplan-Meier分析进行首次加剧的时间的影响,并使用日志秩检验分析组差异。
结果
在110名筛选合格的ABPA受试者中,18人在随机分组前被排除(图1).92名ABPA受试者随机分为高剂量组(n=44)和中剂量组(n=48)。两组受试者1年停药率相似(高剂量5 (11.4%))与中剂量9(18.8%))和2年(高剂量12(27.3%)与中等剂量14(29.2%))。两组患者的基线特征相似(表格1).受试者一般年轻,中位数(赤脚放式范围(IQR))年龄在31岁(22-44)年;55%是男性。大多数科目具有长期存在的哮喘,中位数(IQR)症状持续时间为12(5-16)年。约27%的受试者具有不恰当地接受的抗结核疗法。大约70%的研究人群具有异常的肺活量测定量;在1 s中正常强制呼气量的下限的百分比在研究人群的〜40%中为<60%。胸部射线照片在62%中被异常,而在52%的受试者中观察到短暂的不透明度。大多数受试者(72%)在胸部HRCT上有支气管扩张;在27%的受试者中观察到高衰减粘液。 The immunological investigations were also similar in the two groups (表格1).所有患者均在吸入皮质类固醇和长效β2激动剂上,而22例(23.9%)患者也接受白三烯受体拮抗剂。
主要的结果
研究人群的中位数(IQR)的后续行动时间为24(23-44)个月。总体而言,治疗完成后,42例(45.7%)受试者经历了加剧。治疗后1年后具有恶化的受试者的数量在两组中相似(表2.).用糖皮质激素和伊唑康唑的组合治疗加剧。良好的反应,42个受试者中只有12个被归类为糖皮质激素依赖性ABPA。2年治疗后血糖皮质激素依赖性ABPA的受试者的数量也没有差异两组(表2.).假设所有辍学案例都有不良结果,还执行了探索性最坏情况的情况分析。两组的相对主要结果没有重大变化。
二次结果
治疗6周后,与中剂量(42/48; 87.5%)组相比,高剂量(44/44,100%)具有复合反应的受试者的比例较高(P = 0.045;表2.).同样,高剂量组的IgE下降百分比也明显更高。6周时肺功能的改善(表2.)停止治疗后首次加剧的时间(图2)在两组中类似(平均132与100天)。总剂量(平均4011与1694毫克)高剂量臂的皮质类固醇显着高(表2.).高剂量臂(表2.).在研究人群中没有发生肺结核或非结核分枝杆菌感染。
进行了亚组分析,以检验糖皮质激素给药对高衰减黏液患者预后的影响(在线补充表S1)。与整体分析相比,高衰减黏液患者的相对主要或次要结局没有差异。
六个受试者的临床特征在6周内没有用中剂量类固醇反应表3。虽然支气管扩张的患病率和支气管切除的段的段数在没有反应的情况下较高,但这些差异与响应者没有显着差异(表4.).所有六个受试者都用高剂量的类固醇治疗,并显示出临床和/或放射学和免疫应答。
讨论
本研究的结果表明,中剂量口服类固醇与高剂量口服类固醇一样有效,以防止ABPA复杂性哮喘的糖皮质激素依赖性阶段的加重和进展。尽管在高剂量臂中,综合反应率和IgE的下降显着高,但两组中,肺功能的改善和首先加重的时间相似。高剂量组的总糖皮质激素剂量和不良事件的频率也显着较高。目前的研究是ABPA中最大的随机试验,并据我们所知,第一项研究评估了在先前未经治疗的ABPA的初始管理中使用的类固醇剂量。很少有随机试验已经评估了ABPA患者的治疗效果[29那30.].前两次RCT研究了抗真菌脂凋亡的影响,并在类固醇依赖性患者中进行,或在类固醇治疗后临床稳定的疾病进行[29那30.].除了这些RCT的小样本大小(55和29名患者)外,试验均为患者最多只有4-8个月。
ABPA管理的原则围绕使用抗炎治疗(全身糖皮质激素)来抑制免疫多动和使用抗真菌剂(氮杂)来减轻航空公司的真菌负担[31.].口服皮质类固醇是目前急性期ABPA的治疗选择[32.].ABPA的特点是增加曲霉属真菌- 由于炎症基因的激活引起的Th2 / Th1 T-辅助细胞因子比[33.].糖皮质激素通过募集组蛋白脱乙酰酶并逆转活性炎症基因的组蛋白乙酰化[34.].
本研究的结果仅适用于急性阶段ABPA的患者,IE。阶段1 [9.].在恶化的患者中,IE。第3阶段[9.[目前的选择治疗是糖皮质激素和伊霉唑的组合[29那30.].一个有趣的命题是使用Itraconazole单药治疗作为急性阶段ABPA的一线治疗[35.],因为这将避免完全避免糖皮质激素治疗的不利影响。然而,鉴于抗唑抗性的新兴重要性,任何唑治疗都必须平衡曲霉属真菌物种不仅在欧洲,而且在亚洲也是[36.那37.].两种随机试验评估伊唑康唑和伏立康唑单疗在治疗 - 幼稚ABPA受试者中的作用(www.clinicaltrials.gov.nct01321827.和nct01621321.),希望这些试验的结果应提供澄清唑单疗法在急性阶段ABPA中的作用。
我们假设治疗急性阶段ABPA的治疗剂量较高,延长的类固醇持续时间比使用较低剂量的治疗更有效,因为免疫高障碍的早期和深度抑制。通过中剂型类固醇制度(38/84; 45.2%),在一项研究中,患者前进到皮质类固醇依赖性ABPA的比例较高(38/84; 45.2%)[28[与雇用高剂量的另一个研究相比(17/126; 13.4%)[16].在目前的研究中,分别在臂上的类固醇依赖性ABPA的患病率低(分别为高剂量和中剂量组的15%和11%)。这可能是由于哮喘管理随时间的改善,不仅可以获得更好的药物(包括长效β2-激动剂,白酮受体拮抗剂和其他)[38.]但也更好的方法[39.].在ABPA中遇到的嗜酸性粒细胞 - 主要炎症对类固醇具有高度敏感性,对类固醇感到高兴。因此,较低剂量和较短的持续时间可以与更高剂量一样有效。
高剂量组在6周内射击率和IgE的下降率明显高。然而,这不支持高剂量类固醇的常规使用优先考虑中剂型类固醇。中剂量臂中的大多数患者在6周内显示反应,但高剂量类固醇对加剧的频率和类固醇依赖性ABPA的发育没有影响。重要的是,在两组中,在6周和第一次加剧时间的改善中的改善,这两组类似地表明IgE下降几乎没有意义。血清IgE下降的临床意义尚不清楚,在一项研究中,IgE中的量子下降不是ABPA中加剧的预测因子[19].由于高剂量类固醇组的总剂量较高(几乎高2.5倍),不良事件(库欣样体质和体重增加)的发生率显著较高。我们也没有常规筛查骨密度、肾上腺应激反应、裂隙灯眼检查和葡萄糖耐量。特别是,大剂量方案更有可能使受试者面临类固醇毒性的风险,这也是选择中剂量方案的另一个原因,因为药效看起来类似。因此,中剂量类固醇方案不仅与高剂量类固醇同样有效,而且与高剂量方案相比,也不太可能造成不良反应。因此,高剂量类固醇不应常规使用在ABPA的管理。然而,如果选择中剂量方案,在6周时没有反应,应立即考虑使用更高剂量的类固醇。不幸的是,这项研究没有发现任何可以预测中剂量类固醇反应失败的因素。
最后,该研究并非没有限制。这是一个单一的研究,由于Logistic困难,这项研究无法蒙蔽。为了克服这种限制,通过目标标志物证实了临床和放射改善,IE。IgE水平。这项研究还没有利用任何生活质量评分,尽管以患者为中心的结果,例如临床改善等临床改善是在半定量李克特规模上得分。此外,我们在基线上测量肺活量测定法,6周以补充临床,放射学和免疫改善。该研究仅注册了ABPA患者的哮喘,因此结果可能不适用于与ABPA的其他患者群体(如囊性纤维化)。在1和2年的后续行动后,研究参与者有很大的磨损;然而,两组辍学率相似。随着高剂量制度的辍学率较少,随后的失败与与剂量相关的不良事件没有相关联。潜在条件的改善可能会促使他们停止进一步的随访。但是,还使用缺失的数据进行了最糟糕的情况分析[40]研究结果没有变化。在任何情况下,安全性和有效性的平衡都明确支持对大多数受试者的更高剂量处理的低剂量。虽然计算了样本大小先天的,两组研究之间30%的假设差异没有被发现,因此本研究可能不足以发现差异。事实上,鉴于目前两组的差异为4%,需要每组1159名受试者的样本来检测任何显著差异。如果我们使用当前研究的数据来计算加重率的样本量,那么每组需要502名患者来检测差异。因此,这些结果需要在更大的,最好是多中心试验中得到验证。最后,该试验是在一个三级护理转诊中心进行的,因此在适用于其他环境方面可能有限制。
总之,中剂量口服类固醇与预防ABPA中的加重和糖皮质激素依赖性相比,中剂量口腔类固醇可能与高剂量类固醇相比。然而,小比例患者对中剂量类固醇的早期反应不足;因此,需要密切监测初始处理。
脚注
对于编辑评论看欧元和J2016;47:385-387 [DOI:10.1183 / 13993003.01816-2015].
本文提供了补充材料www.qdcxjkg.com.
临床试验:本研究注册于www.clinicaltrials.gov.标识号NCT00974766.。
利益冲突:没有宣布。
- 已收到2015年9月4日。
- 公认2015年10月12日。
- 版权所有©2016