摘要
慢性阻塞性肺疾病的真实发病率在很大程度上是未知的,因为进行的少数纵向研究使用的诊断标准不再被欧洲呼吸学会或美国胸科学会(ATS)推荐。188bet官网地址
我们研究了以人群为基础的老年人样本中气流限制的发生率和意义,使用了年龄依赖的正常预测下限(LLN)值和固定比率肺活量测量标准。
在2025名基线时接受肺活量测量的受试者中,984名65-100岁的受试者完成了6年的随访。在基线时记录吸烟习惯。排除标准为:根据ATS标准肺活量测定结果不能接受和沟通障碍。根据1秒内用力呼气量(FEV)定义气流限制1)/强制肺活量比<0.7和 以固定比率计算,每1000人年的气流限制发生率为28.2,以LLN计算,每1000人年的气流限制发生率为11.7,以固定比率计算,每1000人年的气流限制发生率为1.41倍。当使用固定比例时,发病率随年龄显著增加,但当使用LLN时,发病率降低。此外,用LLN标准观察了性别效应。LLN气流限制与5年死亡率增加相关。在被LLN归类为非阻塞性的个体中,固定比例气流限制的存在与死亡率增加无关。
摘要
女性可能是发展慢性阻塞性肺病的危险因素http://ow.ly/TdgEd
介绍
使用当前诊断标准的慢性阻塞性肺疾病(COPD)的发病率在很大程度上尚不清楚,特别是在年龄最大的年龄组[1].
一项文献综述发现,最近(发表于2000-2010年)涉及COPD发病率的研究很少。报告的发病率在被研究人群之间差异很大,并取决于使用的诊断标准[1].虽然血液测量型验证的气流限制是诊断COPD的标准方法,但在审查中只有在15篇文章中只有四种用血液测量法作为诊断方法[2- - - - - -5].另外五项研究发表于2000年之后,审查中未提及,报告血液测量学的发病率[6- - - - - -10].其中两个先前的研究报道了基于年龄相关性正常预测下限(LLN)(1秒内用力呼气量(FEV))的比率的气流限制的发生率1)/强制肺活量
关于使用固定比例还是LLN来定义气流限制的讨论正在进行中,因为据报道,使用固定比例时,老年人有被误分类为病理性阻塞性疾病的风险[11- - - - - -15].全球慢性阻塞性肺病倡议(GOLD)发布的指南建议使用0.7的固定比率[16],而美国胸部社会(ATS)和欧洲呼吸协会(ERS)建议使用LLN [188bet官网地址17].ERS工作组最近加强了使用LLN的理由,因为据报道,年龄<50岁的受试者诊断不足和年龄为>50岁的受试者诊断过度的风险,在使用固定比例时,80岁的受试者中有75-80%的假阳性[18].鉴于这些事实,需要基于适当的诊断标准的入射率和事件COPD的发生率和风险因素的新研究。
在所有上述研究中,吸烟和年龄是气流限制的重要预测因子。我们尚未找到以前出版的患者> 80年以上的发表率。两项研究还报告了发病率和估计吸烟量之间的显着剂量 - 反应关系[4,6].关于将性别作为患慢性阻塞性肺病的风险因素,证据并不明确,似乎取决于所使用的诊断标准[4,5].
在这项研究中,我们使用预测的LLN和0.7的固定比值截断来确定气流限制在随访时年龄在100岁以下的人群中的发生率。我们还建立了不同年龄组、性别和基于吸烟习惯的组间发病率的差异。此外,我们评估并比较了根据上述标准诊断为气流受限的死亡率的重要性。最初的假设是,发病率随年龄增长而增加,与吸烟习惯有关,而与性别无关。第二种假设是,发病率与年龄有较强的相关性,使用固定比率标准时,发病率一般高于LLN标准。
材料和方法
研究描述和参与
这项研究是Skåne研究中“健康老龄化”纵向研究的一部分,而“健康老龄化”纵向研究又是瑞典国家老龄化和护理研究的一部分。这些研究以前曾被描述过[19- - - - - -21].最初邀请了5370名受试者(平均年龄74.7岁)。其中477人(平均年龄80.1岁)不符合条件。其余人中,1962人(平均年龄76.1岁)未参加,2931人(平均年龄72.9岁)接受邀请。2001年2月~ 2004年1月进行了基准检查,并于6年后进行了随访。随访对象的年龄为65-100岁。基线评估包括一份关于吸烟习惯的问卷,以及由医生和护士进行的医学检查。评估工作是在研究中心或研究对象的家中或庇护所连续进行一到两天。上门拜访是一种刻意减少选择偏差的策略。排除标准有两项:1)没有肺活量测定或根据ATS标准肺活量测定结果不能接受[222)不能用瑞典语交流,没有翻译。
对2336名来自瑞典Scania省农村和城市一般人群的60-95岁的受试者进行了基线肺量测定。2025名受试者根据ATS可接受标准在基线时进行了可接受的肺量测定[22,其中984例随访时肺活量测定结果合格。基线时出诊的比例为12%,随访时为16%。研究对象分为常规吸烟者、间歇性吸烟者、戒烟者和不吸烟者。以包年为单位的吸烟数量是通过将自我报告的平均每天吸烟包数乘以报告的吸烟年数来估计的。由于间歇性吸烟者的人数相对较少(n=76),经常吸烟者和间歇性吸烟者合并为一组称为当前吸烟者。分为4个年龄组(60-69岁、70-79岁、80-89岁和90-100岁)。对于每个参与者,我们记录了退出或死亡,无论哪个先发生,并记录了相应的日期。看到图1浏览本研究的概要。不同参与水平的基线特征见表1.
参与者之间的辍学,死亡和缺失数据
为了评估在基线上没有患上可接受的肺活量测定的主题是否具有比那些所做的肺功能较差,我们比较了随访时阻塞的患病率。我们测试了基线的障碍状态是否与考试之间的死亡或辍学有关。为了看看越雄群是否导致了辍学或死亡,我们在基线的年龄和步行试验的年龄和两种螺旋状化的人之间进行了测试是否存在差异(损失的后续行动)。更确切地说,我们在基线上回归和结果在基线上,对后续和年龄组的全部相互作用,随后进行了合适的对比度测试。
气流限制和影响的定义
我们报告测量的气流限制作为COPD的估计。气流限制被定义为最大气流的不成比例减少(FEV1)与最大体积(FVC或VC)有关[17].本研究中应用的气流限制标准均基于比值r=FEV1/(f)vc。固定比率标准定义为R <0.7 [16].LLN标准被定义为R <预测LLN。我们使用2012年全局肺部主动(GLI)参考方程来计算预测值[23].种族设置为白种人。有关这些参考方程式的背景及更多详情,已由ERS专责小组发表[18].对于随访时年龄>为95岁的受试者,我们推断出预测LLN的公式,以使这些受试者留在分析中。对于梗阻患者,我们根据GOLD和ATS分类计算梗阻的严重程度[16,17].
发病率是基于两个测量值,一个初始基线测量值和一个6年随访测量值。我们通过观察基线梗阻与未来5年死亡率的关系来评估气流限制的定义。为了验证重分类不是由自然变异性和测量误差引起的,我们比较了FEV的下降1事件阳性和事件阴性(基线时为梗阻性,随访时为非梗阻性)受试者。我们还比较了FEV的变化1如果重新分类对应于病理下降,则在发生正面和非事件(非阻塞性的基线和后续行动)之间进行测试。为了评估一般健康状况对发病率的影响,我们对研究中心未审查的受试者进行了单独的分析。普遍存在和事件阻塞,背景变量,辍学模式和相关生存的分布和严重程度都显示在表2和3..
肺量测定法
试验使用Vitalograph 2120电子流量肺活量计,使用Spirotrac IV软件(Vitalograph Ltd, Buckingham, UK)进行。当试验在研究中心以外的地点进行时,使用了同样的肺活量计。肺活量测定,包括校正,是根据ATS指南进行的[22]在基线和6年的随访中,有一个例外:在基线受试者没有收到支气管扩张剂,而在后续受试者中收到1.0毫克β2-受体激动剂特布他林在肺活量测定前10分钟。为了粗略地评估这种不一致可能在多大程度上影响了结果,我们进行了另外两个实验性发病率分析。在第一项研究中(为了估计对发病率的潜在负面影响),我们假设所有阴性事件的受试者在基线时吸入了支气管扩张剂,是非阻塞性的。在第二部分(为了估计对发病率的潜在积极影响),我们假设FEV显著增加1为测量值的10%,且支气管扩张后VC无增加[24].
统计分析
为了评估亚组间发病率的差异,我们以年龄、吸烟类别和性别为协变量进行泊松回归分析。只包括主要影响。曝光时间,即。通过在分析中包括适当的偏移变量,考虑了基线和随访之间的时间。发病率应被解释为每1000人的空气流量限制的预期发病率。使用COX回归分析5年的死亡率,最低5年,基线与辍学或死亡时间经过了5年,遭受审查对应于基线5年后的辍学或仍处于研究。除了障碍状态(仅患有固定比率和障碍物的梗阻性,阻塞性,LLN),该模型调整了年龄,吸烟,性别,心血管疾病和2型糖尿病。关于不同年龄组中不同辍学模式的分析是基于高斯误差的回归。对FEV的分析1采用秩和检验和秩和检验对事件阳性组与事件阴性组的下降差异进行检验。当粗略比较分类结果在不同层次的分布时,使用卡方检验。在进行比较时,p值<0.05被认为具有统计学意义。所有分析使用SAS 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)进行。
道德
该研究得到了隆德大学区域伦理委员会(2002年;注册号LU 744-00)的批准,所有参与者提供了书面同意。
结果
参与者
在311名基线时无可接受肺活量测定的受试者中,204名(65.6%)在随访时进行了可接受的肺活量测定。随访时梗阻发生率与984例基线肺活量测定患者无差异(p=0.34(固定比率)和p=0.35 (LLN))。随访前基线梗阻对死亡有影响(固定比率和LLN的p<0.0001),但我们没有发现基线梗阻对dropout有影响(p=0.91)。中辍或死亡似乎导致老年组相对更健康(年龄和行走试验结果分别为p=0.019和p=0.0041)。在2025名基线肺活量测量的参与者中,1137人(56.2%)接受了一种特定肺活量测量仪的测试。在311例基线肺活量测定不合格的患者中,273例(87.8%)使用该仪器进行了测试。在基线时,189名和92名参与者分别通过固定比率和LLN被认定为阻塞性。其中68例和34例在随访时为非梗阻性(发生率为阴性)。
基于r<固定比率和r
与非阻塞性相比,单独固定比率阻塞与5年死亡率无关(p=0.12),而根据LLN划分的阻塞性与死亡率增加相关,比率为1.9 (p<0.0001)。在固定比率下,LLN梗阻相对于梗阻的死亡率(p=0.0062)有显著影响(比率比=1.6)。不管标准如何,对于入射阳性组,有证据表明FEV在零附近呈对称性下降1(p < 0.0001)。对于意外阴性组,我们不能丢弃对称性(p=0.053(固定比率)和p=0.73 (LLN))。FEV的下降1在发生固定比率和LLN的入射阳性和入射的负对象之间的不同之处在于发生对应于更大的下降的发病率。FEV下降1事件阳性组的LLN (p=0.0004)和固定比率(p<0.0001)均显著大于非事件组。
与非阻塞性相比,单独固定比率阻塞与5年死亡率无关(p=0.12),而根据LLN划分的阻塞性与死亡率增加相关,比率为1.9 (p<0.0001)。在固定比率下,LLN梗阻相对于梗阻的死亡率(p=0.0062)有显著影响(比率比=1.6)。不管标准如何,对于入射阳性组,有证据表明FEV在零附近呈对称性下降1(p < 0.0001)。对于意外阴性组,我们不能丢弃对称性(p=0.053(固定比率)和p=0.73 (LLN))。FEV的下降1在发生固定比率和LLN的入射阳性和入射的负对象之间的不同之处在于发生对应于更大的下降的发病率。FEV下降1事件阳性组的LLN (p=0.0004)和固定比率(p<0.0001)均显著大于非事件组。
发病率
平均随访时间分别为5.8年(固定比)和5.9年(LLN)。发病率(粗略和调整后的)通过最小二乘均值),其95%置信区间显示为表4(固定比率)表5(LLN)。最小二乘均值是假设均衡数据的预测种群边际值。图2图示了对LLN和固定比率的入射气流限制的非线性年龄影响。请注意,我们使用年龄作为连续的协变量图2.在整个研究人群中,固定比例的粗发病率比LLN高1.41倍。在固定比例下,当前吸烟者与从不吸烟者的粗发病率比为0.30倍,而LLN组为0.61倍。按固定比例计算,女性发病率比男性高0.14倍,LLN发病率比男性高1.02倍。
预测因子分析
回归分析结果介绍表4和5.我们仅关注多元分析的结果。无论气流限制标准如何,我们看到对应于两个中等年龄组的统计学显着效果(相对于最年轻的年龄组)。然而,全球年龄效应对LLN较弱;当测试跨年龄组的发生率平等时,我们获得了固定比率的P <0.0001,对于LLN,P = 0.0415(表中未示出)。相对于80-89岁,我们观察到归属于最旧的年龄组没有显着影响(P = 0.807(固定比率)和P = 0.981(LLN))。我们观察到作为固定比率和LLN标准的当前吸烟者的显着影响(相对于从未吸烟者)。还进行了作为变性人和年龄的连续变量的包装多元组的多变量分析,呈现出包数与固定比率和LLN群体的气流限制发生率显着关系(P = 0.0173(固定)比率)和p = 0.009(lln))。我们对LLN的显着性行为效果,该效果不适用于固定比率标准,具有较高发病率的雌性。
额外的发病率分析
考试的地方
在研究中心外检查的受试者中,LLN的发病率为50.2 (95% CI 22.5-111.7),固定比例为14.6 (95% CI 3.7-58.5)。检查地点与固定比率及LLN均无显著性差异(p=0.15, p=0.75)。
假设基线时支气管扩张剂的作用
计算了对发病率的潜在积极影响:10%FEV的效果1测量基线值增加和无(F)VC增加导致固定比率调整发病率增加0.30倍(增加到48.4),LLN增加0.25倍(增加到17.6)。吸烟对固定比率标准也有显著影响。对于LLN,属于70 - 79岁年龄组的影响不显著(p=0.08)。对于潜在的对发病率的负面影响,无论在固定比率(调整发病率32.6)和LLN(调整发病率13.8)标准下,事件负向变为非事件的影响导致发病率略低。对于LLN,预测因子的影响没有改变,对于固定比例,当前吸烟者的影响变得不显著(p=0.08)。
讨论
诊断的比较
对5年死亡率的分析显示,根据固定比率标准的基线时的阻塞性呼吸模式与根据两种标准的非阻塞性呼吸模式相比,与全因死亡风险增加无关。相比之下,lln阻塞的影响是强烈的,对应的死亡率几乎是原来的两倍。这符合先前的发现和建议再一次,在一个老年人口固定比率标准并非完全适合诊断气流限制,LLN提供了一个更好的选择风险较低的false-positivity没有失踪的受试者在增加死亡的风险25,26].
关于发病率的主要发现的简要摘要
不管标准如何,事件阳性组的FEV下降更大1与消极事件组和非事件组相比。这支持了重新分类不是由于测量误差和自然变异性的观点。采用固定比率标准的总粗发病率比LLN标准高1.41倍。使用LLN标准可以降低发病率的假设得到了证实。我们还假设气流限制与吸烟类别和年龄显著相关,而与性别无关。与从不吸烟的人相比,目前吸烟的人(但不包括戒烟者)的发病率明显更高,无论采用哪种标准。涉及包年的分析表明,吸烟对老年人群的发病率可能有累积效应。两种标准都有相当大的年龄效应。然而,相对于固定比率标准,这种效应在LLN中有所减弱。性与气流限制有显著的相关性。 Thus the last part of the primary hypothesis regarding incidence was not confirmed for LLN.
考虑可能的机制和解释
正如预期的那样,当使用固定比率标准而不是LLN标准时,发病率始终较高,并且存在年龄和吸烟的影响。这意味着在老年人群中,即使使用LLN标准,较高的年龄和积极的吸烟习惯也是发展慢性阻塞性肺病的独立危险因素。
在之前的研究中,至少部分地观察到了对LLN发病率的潜在性影响[10]先前的研究表明,女性可能比男性更容易烟草烟雾[16].性效应背后的其他潜在机制可能包括性激素的作用[27],因尺寸差异而引起的敏感性[28形态差异表明COPD自然史的差异[29].本研究仅包括绝经后女性,结果可能不会转化为年轻的女性.理论上,观察到的性效应可能会受到男性患者的高度认识的影响,从而更好地治疗和肺活量的表现。随着事件少,观察到的效果可能是自然可变性,测量误差和对梗阻性或非阻塞性的连续结果的造成的人工制品。
将发病率与其他已发表研究的相关结果进行比较
我们发现最近的9项研究(2000年后发表)报告了基于肺活量测定的发病率[2- - - - - -10].其中一个只研究了年轻人,另一个只研究了有症状的对象;因此,他们被排除在进一步的比较之外[2,5].
以前的研究使用的是LLN标准
考虑到一个固定比率标准始终过度诊断>年龄为50岁的受试者,我们对>年龄为80岁的受试者COPD发病率知之甚少[18].尽管对于使用固定的比率存在争议(特别是在老年人中),但报道基于lln的发病率的研究很少。2011年发表的一项日本研究(仅包括男性受试者(n=913))报告了使用LLN和GOLD诊断标准的发病率[9](表6).这项研究的结果与我们的研究结果并不完全相同,因为它使用了一个固定的比率临界值0.7来排除基线时的阻塞性受试者的LLN发病率计算。作者报告了使用LLN和GOLD标准的总发病率分别为9.8和8.3 / 1000人年。该研究的相对年轻的人群(平均年龄48岁)可以用LLN而不是GOLD标准解释总体略高的发病率。总之,与GOLD标准相比,2011年日本的研究报告了使用LLN标准的年轻受试者的发病率明显更高,而较年长受试者的发病率更低。需要考虑的一个促成因素是,年轻受试者中积极吸烟者的比例过高。
另一项来自10个欧洲国家的年轻人(年龄在20-44岁)的研究也报告了使用两种不同版本的LLN和固定比率标准的发病率[10].与日本的研究相反,尽管研究人群年轻,但本研究报告的LLN发病率低于固定比例分析。他们也报告使用LLN标准的女性发病率更高,但结果不是决定性的,因为它们依赖于使用哪一种LLN标准。
之前的研究采用GOLD标准
我们发现了另外五项研究,它们报告了使用当前GOLD标准的一般人群中基于肺活量测定的发病率[2,3.,6- - - - - -8].为了便于与我们自己的结果进行比较,我们根据其中四项研究(表6).丹麦的研究[7]在2006年出版,不提供足够的信息以比较总体发病率。剩余的四项研究报告,总体发病率广泛蔓延,范围从5.1至19.8例每1000人 - 年[3.,4,6- - - - - -8].研究人群的年龄和报告的发病率似乎有关系。在以前的研究中,没有>年龄80岁的受试者的发病率报告进行比较。由于我们的研究人群拥有到目前为止最高的平均年龄,我们毫不惊讶地发现我们的总固定比率发病率是报告的最高的。在我们的研究中,另一个可能导致更高发病率的因素是,为了减少选择偏差,我们纳入了身体太弱而无法访问研究中心的受试者。这是通过出诊来实现的。
在挪威的研究中,目前吸烟者的发病率分别为9.6、26.9和11.0 [6,瑞典研究[3.[2007年日本研究[4),分别。其他研究没有报道足够的数据进行比较。在挪威和日本的研究中,与之前瑞典的研究中的老年人群和我们的当前吸烟者队列相比,发病率很低。
吸烟习惯比较
与之前的研究(25% - 71%)相比,我们的研究人群报告的总体烟民比例最低(13%)。表6).相比之下,我们的前吸烟者比例是最高的(38%),与之前的五项研究相比。其他研究报告的前吸烟者比例在18%到35%之间。考虑到我们人口中当前吸烟者的比例随着年龄的增长而下降,这可能是最年长的老年人的加入解释了为什么我们发现当前吸烟者的比例相对较低,而前吸烟者的比例较高。
比较预测
我们发现,与最年轻的年龄组相比,70-79和80-89岁的队列,气流限制的发病率明显高。对于使用固定比率标准时,这对于90-100岁的队列也是如此,但在应用LLN标准时没有。这是缺乏权力的结果。此外,我们观察到,目前的吸烟者的发病率明显高于吸烟者。这是根据以前的研究(尽管在2007年日本研究中只有男性)[3.,4,6- - - - - -8].根据我们的研究,之前的两项研究计算了估计一生烟草接触和发病率之间的剂量-反应关系发现发病率和估计烟草接触显著相关[4,6].根据前面提到的6个因素中的3个,我们没有发现基于固定比例标准的入射气流限制与性别之间有任何显著的关系[4,8,10].当使用LLN标准时,我们确实看到了性别效应。这一结果部分得到了先前一项研究的支持[10].无论采用哪种标准,与从不吸烟的人相比,有过吸烟史的人的发病率并没有显著增加。这是出乎意料的,因为之前的研究[10],该研究[6] 2007年的日本学习(虽然只适用于男性)[4[据报道,这将吸烟作为碱性固定比率的发生率,报告了相反的结果。稍后会讨论此可能的可能原因。
研究的局限性和缺点
我们试图通过上门拜访来减少选择偏差。不过,在主要研究中,参与者比非参与者更年轻,可能更健康。气流受限严重阶段的随访率较轻阶段低。使用两种肺活量测定法的受试者可能比仅使用基线肺活量测定法的受试者更适合,在老年组中差异更大。这可能导致发病率普遍较低,并削弱了年龄对发病率的影响。可能有相当高比例的受试者(特别是基线时肺功能较差的受试者)在检查之间接受了气道阻塞治疗。这可能导致了对发病率的低估和事件阴性受试者的高比例。总而言之,这项研究很可能低估了由于选择适者生存而导致的潜在人群中气流限制的真实发生率。
未能在基线时进行可接受的肺活量测定导致了一个相当年轻且吸烟者比例高的亚人群的丧失。这种损失在很大程度上是由于技术问题,这是合理的。这可能会影响结果。然而,基线特征在2025名接受肺活量测定的受试者和2336名接受检查的受试者之间没有显著差异。此外,随访时,与984名接受两项测量的受试者相比,失联组的肺功能没有差异。我们预计这主要是断电的问题。
基线时未使用支气管扩张剂。很可能,科目接近截止值时完全可逆与不完全可逆的气道阻塞被错误地排除在分析之外。这可能导致了对发病率的低估,因为这些受试者可能有更高的风险发展后支气管扩张剂气流限制。我们进行的敏感性分析还指出,对发病率的估计相对较低,对预测因素的影响很小。
由于缺乏适用于年龄在>95岁的受试者的替代方程,我们对随访时年龄在25-95岁的少数>95岁的受试者进行了肺量预测方程的外推。
前吸烟者从无到外吸烟的意义没有差异,与之前的研究中的结果不同[6,7].这可能是由于无法准确测量暴露程度,从而导致了对统一的偏爱。这种效应以前被描述为回归稀释偏差[30.].吸烟类别和包年的预测因子可能会受到回归稀释偏倚的影响。包年预测器也可能受到回忆偏差的影响。
职业曝光等变量[31,32]和社会经济地位[33,34]以前被认为与慢性阻塞性肺病有关的疾病不包括在内。空气污染以前也被认为是慢性阻塞性肺病的预测因素;然而,最近发表的一项综述[35]断定证据不是决定性的。此外,我们的研究包括来自城市和农村地区的随机参与者,这应该会减少农村和城市地区之间空气污染差异的影响。
本研究可能的贡献
由于这是最早发表的报告基于lln的发病率数据的研究之一,也是第一个使用gli2012参考方程的研究,我们希望这项研究将有助于当前对COPD流行病学的了解。纳入最老的老人,以及随访时100岁受试者的数据,进一步增加了本研究的实用性。在诊断高龄老人气流受限时,采用固定比率标准的证据不足。在固定比例的研究中,与发病率最相关的一个预测因素是年龄,部分原因是错误分类,在高年龄群体中假阳性的数量很高。本研究使用现代年龄依赖性参考方程描述了气流受限的发生率,希望能更接近COPD的真实潜在发生率。我们发现女性可能是发展气流受限并最终导致慢性阻塞性肺病的一个危险因素。这一发现必须得到证实。
确认
作者感谢Helen Legrand(瑞典隆德大学斯坎尼亚大学医院老年医学部健康科学系,Malmö)在语言方面的帮助。
脚注
有关编辑评论,请参阅EUR RESPIR J.2016;47: 379 - 381 . DOI:10.1183/13993003.01806 -2015].
支持声明:S. Elmståhl、J.A. Luoto和M. Pihlsgård都获得了瑞典卫生和社会事务部、Skåne县和瑞典研究理事会的赠款(第5号赠款)。2013-8604)。这项研究的资金信息已存入FundRef.
利益冲突:可以在本文的在线版本旁找到披露www.qdcxjkg.com
- 已收到2015年4月22日。
- 接受2015年9月24日。
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