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Ertapenem对耐多药/广泛耐药结核可能有用,可以简化患者在家时碳青霉烯类药物的使用http://ow.ly/Snx69
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的治疗多药耐药(MDR)结核病(TB)(定义为抗至少异烟肼和利福平,两个核心一线药物用于治疗结核病)和广泛耐药(XDR)-TB(定义为对异烟肼耐药性和利福平加任何氟和注射药物阿米卡星,卷曲霉素或卡那霉素)中的至少一个是医生和公共卫生专家[挑战1- - - - - -5]。的难以治疗MDR-TB患者治疗结果(例如那些具有广泛的耐药模式)仍然不能令人满意,不良事件的频繁和严重,和必要的药品价格昂贵[6]。
从我们组先前证明了概念的研究表明,美罗培南克拉维在这些情况下,可能用于治疗,也很好的耐受性[7]。在体外和药理学数据表明,厄他培南,较新的碳青霉烯化合物,是具有潜在活性的抗结核分枝杆菌,其半衰期较长,允许每日一次非肠道注射(而不是每天三次注射美罗培南),并有利于家庭或日间医院管理[8,9]。
回顾性收集了2008年至2015年期间在E. Morelli医院(意大利结核病参考中心)治疗的所有耐多药结核病病例中研究厄他培南的安全性、耐受性和有效性所必需的临床信息。碳青霉烯类药物用于在其治疗方案中缺乏活性药物的耐多药结核病患者。住院期间给予美罗培南(3克每日3次)或亚胺培南(500毫克每日4次),如果药物选择有限,则改为厄他培南(1克每日一次)以方便家庭护理或日间医院管理。
方案治疗耐多药/广泛耐药结核病例,根据世界卫生组织针对药敏试验(DST)的结果(WHO)的建议[2]设计一个优化背景疗法(OBR),使用氟喹诺酮类,注射剂和其它二线口服剂利奈唑胺和碳青霉烯类在重耐/药物不耐受的个体联合施用。三个外部研究人员组成的小组审核,同意在研究期间使用碳青霉烯类抗生素的临床每个记录报告,与当地专家合作。
该数据库的开发,使之与在以往的研究[使用一致7,10,11]。该方案和结果定义与现有的最大耐多药结核病队列研究使用的方案和结果定义一致[3.,4]。
如患者按照国家政策建议完成治疗,且无失败迹象,且连续培养阴性,在强化期后至少30天内连续培养至少3次或3次以上,则被定义为治愈。治疗失败被定义为治疗终止或需要永久改变至少两种抗结核药物的方案,原因是:1)在强化阶段结束时缺乏转换;2)转化为阴性后持续阶段的细菌学逆转;3)对氟喹诺酮类药物或二线注射药物有额外获得性耐药的证据;或4)药物不良反应[1]。
痰菌阴转定义为连续两次阴性痰的病人谁是在诊断痰涂片阳性涂片。培养阴转时间被定义为从时间治疗开始到第一连续两次阴性培养物[之日起7,10]。
批准研究的数据收集是由在特拉达泰,意大利[协调中心的伦理委员会提供7,10,11],在符合国家规定和人类受试者的保护组织的要求。所有的数据进行编码和个人识别码只提供给治疗医生。
安全性和耐受成果包括主要和次要不良事件。导致药物的临时或永久终止任何不良反应被定义为主要,而次要的不良事件,只需要调整剂量和/或添加伴随治疗的[7,10]。疗效终点包括痰涂片和培养转化的时间,以及治疗结果[7,10]。
DST对所有一线和二线抗结核药物是由参考实验室松达洛,意大利,执行其参与了世界卫生组织批准的外部质量保证计划[1,2,7,10]。在松达洛,痰涂片检查,每周进行直到呈阴性,然后每月。文化进行每月[7,10]。
主要结果概括在表格1。Five cases (two females and three males) of pulmonary TB with a mean age of 35.5 years were treated with ertapenem. All were HIV seronegative, previously treated for TB for >30 days (average 2.5 times) and reporting treatment failure. At diagnosis, the cases were sputum smear and culture positive with bilateral cavities on chest radiography. Resistance patterns were severe, with documented resistance to at least four out of the five first-line drugs and to several core second-line anti-TB drugs (average 9.2 resistances per case). Two cases were XDR and three pre-XDR (例如临床医生习惯于称其为对氟喹诺酮类药物(1例)或二线注射药物(2例)的耐药性。4例为来自耐多药结核病高发国家(摩尔多瓦、罗马尼亚和乌克兰)的移民。
Three cases achieved cure, one completed treatment without meeting the criteria for cure (no expectoration), and one failed to convert his sputum smear and culture, and died after 114 days of hospital admission. Meropenem or imipenem exposure was, on average, 34.4 days (表格1),而厄他培南为431.4天(中位数540天,范围20-690天)。利奈唑胺的平均暴露时间为590.5天,平均剂量为975毫克·天−1(具有单个,次要的,胃肠道不良事件在壳体4中描述)。采用TDM的(治疗药物监测)所允许的剂量和减少不良事件的优化用这种药物[11,12]。
所有碳青霉烯类药物的耐受性良好,从来没有要求中断或调整剂量。值得注意的是,由于其复杂性,壳体1需要(下同情使用)bedaquiline,以确保有足够数量的活性药物[13]。
五个病人的转换和细菌学的时间转换为谁是可用的(病人2不久死亡开始的一个月内治疗和患者3没有咳出痰后放电),实现细菌学的转换的平均时间是47.7天痰涂片和60天文化。
据我们所知,这项研究是关于使用厄他培南治疗耐多药结核病和广泛耐药结核病的第一个临床报告,其具体作用是简化患者在家时碳青霉烯类药物的使用。该研究的小样本量和回溯性限制了其结果一般化的可能性。然而,大多数病例良好的耐受性和取得的积极结果表明,应继续研究碳青霉烯类药物对抗耐多药结核和广泛耐药结核的临床潜力。考虑到这一点,成立了一个国际联盟ECSG(欧洲碳青霉烯研究小组),以进一步研究美罗培南、亚胺培南和厄他培南,并调查它们加入OBR后在治疗耐多药和广泛耐药结核病病例中的作用。
这些病例的临床管理是极其昂贵的。一昼夜的等。(6据估计,在欧洲,治疗136例广泛耐药结核病患者的费用为6 466 124欧元,仅购买药物就相当于每天88.05欧元。费用是非常保守的。事实上,在这些极其严重的病例中,长期接触利奈唑胺和碳青霉烯类药物(在病例1中加上bedaquiline)产生了非常高的药物成本,加上与住院有关的其他费用(每例大约100天)。
实现细菌学转化所需的时间很长,不幸的是,这些病例中的一部分(在我们的研究中占1 / 5)直到死亡仍具有传染性。虽然绝对数字很小[1,6],即使是低结核病发病率的国家继续面临几乎无法治愈的肺结核病例[14]而不必防止继发性感染的能力,因此,未来的情况下持续由潜在的致命菌株[15]。
一个协调一致的行动是在欧洲一级要加强公共卫生服务(全国结核病防治规划中,这里仍然存在),以防止MDR-TB,同时继续对新药物的搜索和现有的分子与成熟的活性潜力的研究反对结核分枝杆菌。
脚注
利益冲突:无申报。
- 收到2015年8月3日。
- 接受2015年8月26日。
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