文摘
随机双盲安慰剂对照与这些相应平行的组织多中心阶段活动花絮研究评估的影响CXCR2拮抗剂AZD5069痰中性粒细胞计数在成人支气管扩张。
病人被随机1:1接收AZD5069 80毫克或安慰剂连续28天每天两次口服。评估包括血细胞计数、血液炎症标记物,早上自发的痰,肺功能、安全性和耐受性和病人完成日常BronkoTest日记卡。主要结果测量指标是绝对痰中性粒细胞计数的变化。
52随机患者,45完成治疗,20例(76.9%)接受AZD5069 26日和25(96.2%)26日接受安慰剂。AZD5069绝对中性粒细胞在清晨痰细胞计数减少了69%与安慰剂组(p = 0.004);痰中性粒细胞百分比数降低了36% (p = 0.008)。感染的数量/发作相似AZD5069和安慰剂(9与八),但这些导致更多研究中止AZD5069 (4与零)。痰白介素(IL) 6和growth-regulated致癌基因(GRO) -α和血清GRO-αIL-1ß和AZD5069引发水平增加与安慰剂(p < 0.001),而血清高敏c反应蛋白水平并没有改变。AZD5069耐受性良好。
AZD5069明显减少支气管扩张患者的痰中性粒细胞绝对计数,尽管这不是与改善临床结果在这个探索性研究。
文摘
CXCR2拮抗剂AZD5069减少支气管扩张患者的痰中性粒细胞计数/ 4周的治疗http://ow.ly/OrvSE
介绍
支气管扩张是一种慢性病,航空公司的扩张和中性气道炎症为特征,它是伴随着频繁的发作和/或连续细菌殖民化(1,2]。当前管理在很大程度上是基于囊性纤维化/慢性阻塞性肺疾病(COPD)治疗,包括胸部物理治疗和药物治疗,如抗生素、消炎药(吸入类固醇)和其他吸入疗法(支气管扩张剂)、黏液溶解的,氧和无创通气1,3,4]。然而,这些影响有限1,3]。
吸入激素(ICS)更有效,当炎症主要是嗜酸性(5)而不是中性,不推荐在支气管扩张,除非有一个哮喘组件(3,6- - - - - -10]。尽管ICS引起嗜酸性粒细胞凋亡和吞噬清除,抑制这些过程在中性粒细胞(7,11]。在引起的支气管扩张囊性纤维化,ICS已被证明是无效的(12]。这将创建一个巨大的未满足的需要新的治疗方法对这些条件,共同负责重大医疗资源利用率和成本(1,4,5,9,13,14]。支气管扩张本身一直在估计成本>£3000万住院仅在英国(1]。
中性粒细胞迁移进入肺部受多种介质,尤其是白介素8 (IL) IL-1β,肿瘤坏死因子(TNF) -α,白三烯B4(LTB4)[9]。引发能够绑定到多个表面膜受体,包括cysteine-X-cysteine(科学家)趋化因子受体2 (CXCR2),表示在中性粒细胞,上皮细胞和其他细胞参与支气管炎症(9,15,16]。CXCR2拮抗剂被证实能够减少炎症中性反应在肺部和鼻子臭氧或吸入脂多糖的挑战9,17- - - - - -20.]。
AZD5069选择性和可逆CXCR2拮抗剂,预计减少中性粒细胞迁移从骨髓进入血液和体循环到其他车厢,如肺部。AZD5069减少支气管粘膜嗜中性粒细胞浸润在动物模型(数据文件;阿斯利康,2014)。在这个阶段活动花絮概念验证研究中,口服剂量的AZD5069的影响在支气管扩张患者第一次评估。我们测试的假设AZD5069减少了高架痰中性粒细胞计数支气管扩张的特征。
材料和方法
研究设计
活动花絮这是一项随机双盲安慰剂对照与这些相应平行的组织阶段研究52成人支气管扩张患者进行16个站点(在线补充材料)在英国,波兰和捷克共和国(clinicaltrials.gov标识符号码NCT01255592)。患者注册后提供了知情同意。BronkoTest (BronkoTest有限公司、伦敦、英国)日记卡发布访问1和病人被要求每天完成它在整个研究中,记录在addiiton痰液颜色,把它进行审查和评估每个诊所的访问。圣乔治呼吸问卷对慢性阻塞性肺病患者(SGRQ-C),验证用于支气管扩张(21,22),在诊所访问管理,以及评估呼吸困难指数(TDI)的过渡。其他诊所访问方法中详细的网上补充材料。治疗周期开始访问2(第一天)当受试者随机1:1,AZD5069接受80毫克或安慰剂胶囊口服连续28天(每天两次图1)。
研究对象
non-childbearing潜在的研究人群包括女性和男性特发性或post-infective支气管扩张的临床诊断证实了高分辨率计算机断层扫描(在线补充材料)或支气管征。所有有痰生产慢性咳痰今年大多数日子里最周和能够提供所需的至少两三个基线痰样本(意味着≥3毫升)。
干预措施
病人被随机1:1访问2(第一天)收到AZD5069 80毫克或安慰剂胶囊口服每日两次28±2天。剂量的选择是基于先前的药代动力学/药效学评价从健康志愿者研究预测这个剂量会产生最大的影响痰中性粒细胞计数,同时避免降低血液中性粒细胞计数的长时间(23)(数据文件;阿斯利康,2014)。有一个预定义的退出标准研究血液中性粒细胞< 1.0×109细胞·L1在48小时内观察至少两次。合规评估通过平板计数。
研究终端
主要终点是绝对中性粒细胞细胞计数的变化在早上2 h自发的痰样本。二级终端包括中性粒细胞百分比在痰液细胞计数,症状和体征的支气管扩张、肺功能和呼吸困难(基于BronkoTest日记卡)。健康相关的生活质量(HRQoL)是使用SGRQ-C评估。安全性和耐受性评估包括实验室和临床评估、体格检查,12导心电图并记录不良事件在28天的研究,特别是急性加重,定义的标准定义的nthonisenet al。(24]。因为减少中性粒细胞数可能会增加感染的风险,患者定期监测(25]。AZD5069的影响在其他炎症标记物在唾液和血液也被评估。痰IL-1β、il - 6、趋化因子(碳碳主题)配体5或者咆哮,单核细胞趋化蛋白1,TNF-α,growth-regulated致癌基因(GRO) -α作为优先级和引发化验。中性粒细胞弹性蛋白酶活性评估时保持足够的痰卷。选中的血清炎症标志物高敏c反应蛋白(hsCRP) TNF-α,GRO-α,il - 6, IL-1β,引发和amyloid-A。
统计分析
数据分析是基于病人集。“所有病人分析”集包含所有患者筛查的研究已被用于报告处理和筛选失败。另一组由所有患者随机和接收至少一个剂量的药物的研究。“效果分析”集,基于意向处理原则包括所有病人提供至少一个数据有效性终点;“安全分析”设置由患者随机后收集的数据,而“药效学分析”集包含所有的病人来说,药效学样本(绝对和中性粒细胞百分比细胞计数在痰,痰收集重量,在唾液和血清炎症标记物)。
22名患者的样本大小计算每个治疗组有78%功率检测提出减少50%在痰中性粒细胞AZD5069与安慰剂相比,假设标准差为0.93在5%的显著性水平和片面的t检验比较两个总体均值。
所有使用两面进行假设检验测试和被认为是具有统计学意义(p < 0.10值26]。假定值呈现都是双面的。基线变量在哪里失踪,记录在不同预处理访问被替换下场。决定战略来应对任何遗漏变量之前记录无效符号的处理代码。
随机和屏蔽
受试者被分配到治疗组使用交互式语音和网络响应系统(自动/本)。例程中描述这是IVRS /本用户手册提供给每个站点(参阅在线补充材料进行进一步的详细信息)。随机分层了ICS (yes / no)和使用铜绿假单胞菌感染(过去或现在)。患者被随机分配到AZD5069 80毫克每日两次,提供作为口服的胶囊,或在1:1匹配的安慰剂。个人治疗规范,表明治疗每个病人随机,随机可用调查员(s)或药剂师从广度/本。处理代码没有被打破,除了在医疗急救所需的适当的管理病人的治疗随机的知识。为了避免截断符号网站和研究人员,血白细胞计数,包括中性粒细胞数据,发送直接从当地实验室中央研究实验室,回顾了数据并通知网站如果病人需要召回重复抽样或退出研究。
结果
研究对象
从83年参加研究的患者,52是随机AZD5069或安慰剂(图2)。第一个病人是参加2010年12月27日,最后患者最后一次访问是2月13日,2012年。随机化患者的平均年龄是65岁(范围34 - 79岁)和平均用力呼气量在1 s (FEV1)在条目1.70 L (表1)。所有的病人都是白人白种人,54%是女性。的52名患者随机,38岁来自英国,10个来自波兰,四个来自捷克共和国。已知支气管扩张的时间是17.5年。支气管扩张症状基线被调查人员评估和分类为脓性痰(铜绿假单胞菌文化积极的)19.2%,脓性痰(铜绿假单胞菌消极的)63.5%,粘液痰15.4%。
两治疗组通常是类似的年龄、种族、体重、身高、体重指数、支气管扩张类型,使用尼古丁和处方药使用(表1)。然而,尽管随机AZD5069组与安慰剂组不同比例的女性(61.5%与46.2%),意味着支气管扩张(22持续时间更长与13年)和更多的中性粒细胞在痰基线(平均5.5与3.9×106细胞·g1)。肺功能在基线AZD5069略低与安慰剂组(意味着FEV11.52升与1.88 L)。
总共45(86.5%)的52名患者完成治疗和研究;20例(76.9%)患者26日AZD5069组25例(96.2%)26日在安慰剂组。AZD5069组,5例(19.2%)患者由于不良事件和一个撤销了同意撤回。在安慰剂组,一个(3.8%)病人停止由于其他原因(图2)。
病人AZD5069意味着(范围)合规为98.1%(89.3 -123.1%)和病人安慰剂意味着(范围)合规为97.7% (87.1 -100.0%)。所有患者> 80%的符合他们的研究药物。
疗效评估
绝对痰中性粒细胞细胞计数与AZD5069治疗后下降了69%与安慰剂(比0.31;90%可信区间0.17 - -0.59)使用药效学分析组(p = 0.004) (图3和在线补充表S1a和b)。在安慰剂组,绝对的意思是痰中性粒细胞计数几乎不变的结束治疗的治疗时期(比例为安慰剂基线值是1.044与0.297 AZD5069)。有一个与AZD5069痰中性粒细胞百分比数减少36%与安慰剂(比0.64;90%可信区间0.49 - -0.84),也显著(p = 0.008)。的平均百分比痰中性粒细胞计数在安慰剂组随着时间的推移保持一致。
的平均差6.78 g (90% CI 1.22 - -12.33)在24小时痰重量(p = 0.047)治疗组之间的研究,从基线平均减少3.3 g的结束治疗的安慰剂组和平均增加3.5克的痰咳痰AZD5069组。没有明显影响肺量测定法(如。FEV1用力肺活量),TDI,症状评分源自BronkoTest日记卡或SGRQ-C AZD5069与安慰剂比较(图4)。
在标记的探索性分析炎症,痰估计数据显示il - 6和4.5倍3.2倍增加GRO-αAZD5069之后与安慰剂组(p < 0.001) (表2)。分析血清数据显示GRO-α增加5.5倍(p < 0.001),增加1.6倍IL-1ß(p = 0.001),引发和增长了5倍(p < 0.001) (表3)。没有明显的增加血液hsCRP。
安全评估
总的来说,23例(88.4%)患者接受AZD5069和16例(61.5%)患者服用安慰剂治疗期间至少有一个不良事件报告。AZD5069组,6个病人停止:5个(19.2%)病人停止由于不良事件(在线补充表S2),其中一个被界定为严重不良事件(SAE)和一个(3.8%)病人同意撤出。SAE的肺炎,需要住院治疗和患者停止了研究,尽管研究者认为这些事件与研究药物无关。四分之三的中止也因为加重支气管扩张,不需要住院。
没有节约由于不良事件报告与安慰剂或中止。在安慰剂组,一个(3.8%)病人停止从其他原因的研究结果。感染是最不良事件报告系统器官类为AZD5069(9个病人,34.6%)和安慰剂(8个病人,30.8%)治疗组(表4)。最常报道的不良事件是咳嗽、头痛和rhinorrhoea AZD5069鼻咽炎和安慰剂。
临床实验室评估显示,血小板与AZD5069略有增加,仍在正常参考值范围。没有其他值得注意的变化,比预期减少血液白细胞和中性粒细胞,后续已恢复到基线水平。预定义的停止标准血液中性粒细胞计数,减少< 1×109细胞·L1观察至少两次在48小时没有出现在任何个别患者在研究过程中。临床化学分析和验尿都是普通人。
没有临床相关的生命体征、心电图的变化。检查报告上没有物理结果的变化。
讨论
有一个迫切需要减少支气管扩张的发病率和死亡率。目前还没有治疗对支气管扩张视为授权(1,9,14]。针对过度中性粒细胞炎症在支气管扩张是一个有吸引力的选择。在这个随机双盲安慰剂对照研究成人支气管扩张患者,有一个显著减少69%绝对中性粒细胞的痰液细胞计数支气管扩张患者接受AZD5069比安慰剂。我们的知识这样一个急剧下滑痰嗜中性没有被描述在支气管扩张。
AZD5069的耐受性是一般在先前的研究报道27,28]。尽管更高比例的患者在AZD5069不良事件与安慰剂相比,大多是轻微的不良事件,包括咳嗽、头痛、rhinorrhoea和腹泻。没有副作用的治疗生命体征、心电图或物理结果。重要的是,感染的人数报告相似的AZD5069(9例)和安慰剂(8)患者组,与中性粒细胞计数低,没有明显的关系。一些关心的是有更多的不良事件导致中止AZD5069治疗组(5个(19.2%)病人)比安慰剂组(无),和四个相关的这些恶化的支气管扩张。然而,较低的中性粒细胞计数之间的关系和发展不能排除感染。在最近的一项研究的LTB4受体拮抗剂BIIL 284,减少肺中性粒细胞与细菌增加负担的小鼠模型铜绿假单胞菌肺部感染(29日]。然而,当前的研究是太小,不足以确定CXCR2抑制会导致一个重要的感染和增加这种风险是否仅限于可定义组的患者。大,需要更长时间的研究来解决这些问题。有趣的是,由于肺炎病人停止治疗期间增加白细胞AZD5069,基于研究白细胞计数在访问前4天去医院住院治疗,入院时(5.6×109细胞·L1与10.1×109细胞·L1分别)。
AZD5069没有展示任何临床相关的有益影响痰,肺功能,TDI或症状评估BronkoTest和SGRQ-C评估。支气管扩张的一些研究显示任何影响HRQoL在28天内,尽管时间长达一年的研究显示使用大环内酯类在支气管扩张的积极作用。这些研究没有显示显著差异在肺功能(30.,31日]。
人口研究药物和安慰剂组在基线差异并不认为可能影响研究的主要结果。尽管研究中几个病人血液中性粒细胞计数低于实验室下限,没有取消个别病人的结果先天的安全限制(< 1.0×109细胞·L1嗜中性白血球减少症)。略有增加外周血血小板计数是观察。尽管原因不明,有证据表明,CXCR2对抗和科学家趋化因子,如引发可能影响巨核细胞功能(32,33]。然而,这种变化并不认为是临床相关。
由于本研究样本量小,不适宜分层患者超过两个变量。因此,一些差异治疗组在基线不占(最引人注目的差异意味着绝对中性粒细胞计数和疾病持续时间),所以回归到平均水平等因素可能是导致观察到的效果。我们选择分层的吸入类固醇,因为这些将被更普遍使用的大环内酯类。在更大的一项研究中,分层ICS和大环内酯类会被认为,考虑到可能有抗炎效应或有可能影响中性粒细胞生物学。小样本容量也有限的敏感性研究其他的结果;虽然这项研究是动力检测差异在痰中性粒细胞,不是设计或动力检测临床差异。
虽然本研究的规模和持续时间限制结论目前可以在临床结果,生物标志物检测的结果是有趣的。上下文中的炎症在痰中性粒细胞减少,这可能是预期会有一个相应的减少炎症的标志,而不是增加痰液il - 6和GRO-α观察(18]。我们不能排除这种可能性,这些变化表明当地航空公司由于慢性感染发炎。然而,缺乏证据的系统性炎症的CRP和类似的发现在正常志愿者接受高剂量的AZD5069(100毫克每日两次)表明,可能有另一种解释。CXCR2封锁造成的循环中性粒细胞下降可能会导致增加血液中的CXCR2的天然配体受体,引发和GRO-α,一定程度上弥补减少血液中性粒细胞或因为细胞因子的位移/建设由于阻塞的受体结合位点。这些细胞因子水平的增加可能导致中性粒细胞激活他们100 - 1000倍浓度低于需要引起中性粒细胞的感应效应功能在体外(34- - - - - -36]。
在最近的研究的背景下与其他代理治疗支气管扩张,减少痰中性粒细胞在这项研究表明一些临床潜力CXCR2对抗在支气管扩张的管理13,30.,31日,37,38]。当前长期大环内酯物抗生素和糖皮质激素等治疗方案效果有限,或者有一些潜在的缺点,如细菌耐药性的发展和肾上腺抑制(13,30.,31日,38,39]。的科学家glutamine-leucine-arginine主题趋化因子在炎症反应在支气管扩张、慢性阻塞性肺病、哮喘和其他慢性炎症性肺疾病9,15]。一个单克隆抗体,这些趋化因子(选择性的目标只有一个即。引发)证明在COPD患者临床无效40]。治疗方法,如CXCR2对抗,这些趋化因子的活动目标可能更有效的支气管扩张的特点是中性粒细胞炎症和其他条件。困难之一是,这些条件是异构对降低气道炎症的模式及其可能的原因。Nonmicrobial-driven中性粒细胞炎症由于有关分子模式可能是一个重要的目标CXCR2拮抗剂在支气管扩张。此外,CXCR2对抗可能有额外的有益影响气道杯状细胞增生,粘液,独立于中性粒细胞迁移的调制15]。与其他新方法的发展,然而,随着更大的研究持续时间更长,小心表现型的参与者将需要确定的临床效用CXCR2对抗在支气管扩张37]。概念,治疗反应CXCR2对立与中性气道炎症的原因支持最近试用另一种化合物的COPD患者表现出恶化的一个重要减少吸烟的频率,但增加非和烟41]。
结论
AZD5069耐受性良好,显著降低绝对中性粒细胞在自发的痰液细胞计数支气管扩张患者69%在这个早期阶段探索性研究。大,长期研究与小心表现型的支气管扩张患者和其他条件,中性支气管炎症有关要求确定这种效果是否与临床效益联系在一起。
确认
作者要感谢参与者,研究站点交付团队和Kerstin Vikman和凯里克特(瑞典阿斯利康Molndal)为本研究的贡献。作者还要感谢Mohib Uddin,温迪·泰勒,安德斯Cavallin和玛莲Van地表古积(转化科学,im RIA,阿斯利康)中介分析的支持,数据解释和讨论。我们承认的支持国家卫生研究所(NIHR)综合当地的研究网络,支持招聘NIHR采用组合后在英国和北爱尔兰呼吸健康临床试验网络。
昆泰的研究和管理(英国伦敦),一个合同研究组织。医学写作提供的援助是大卫Candlish(无知通信,施普林格医疗),这是由阿斯利康。
脚注
编辑评论欧元和J2015;46:898 - 900 (DOI: 10.1183/09031936.00961 -2015)。
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
临床试验:本研究注册clinicaltrials.gov标识号NCT01255592。
支持声明:本研究是由阿斯利康。a . De Soyza承认英格兰高等教育拨款委员会临床高级讲师职务和支持纽卡斯尔大学国立卫生研究所生物医学研究中心的老化。为这篇文章一直存放在资助信息FundRef。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2015年1月27日。
- 接受2015年5月28日。
- 版权©2015人队