摘要
吸烟是慢性粘液分泌过多(CMH)的一个臭名昭著的危险因素。CMH常见于慢性阻塞性肺疾病(COPD)。问题出现了,同样的单核苷酸多态性(SNPs)是否与COPD吸烟者中的CMH有关。
我们在加性遗传模型下对患有慢性阻塞性肺病(n=849, 39.9% CMH)和不患有慢性阻塞性肺病(n=1348, 25.4% CMH)的男性重度吸烟者(≥20包年)进行了CMH的两项全基因组关联研究,随后在类似人群中进行了复制和meta分析,并评估了显著相关snp的功能相关性。
慢性阻塞性肺病和非慢性阻塞性肺病患者CMH的全基因组关联分析在复制后没有发现全基因组意义。在COPD中,我们的最高SNP (rs10461985, p=5.43×10−5)位于GDNF-AS1在功能上与相关联的基因GDNF.基因。表达式GDNF.慢性阻塞性肺病患者的支气管活检与CMH显著相关(p=0.007)。在非copd受试者中,有4个snp的p值<10−5在meta分析,包括在一个SNP(rs4863687)MAML3基因,t等位基因显示与CMH适度相关(p=7.57×10−6, OR 1.48),且显著增加MAML3肺组织表达(p=2.59×10−12).
我们的数据表明,COPD患者和非COPD患者CMH的遗传背景可能存在差异。
摘要
慢性粘液分泌过多的遗传决定因素可能因COPD状态而异http://ow.ly/AeqCr
介绍
慢性粘液高分泌(CMH)可出现在患有或不患有慢性阻塞性肺疾病(COPD)的个体中。CMH在一般人口中的流行率由3.5%至12.7%不等,视乎所研究的人口及所使用的CMH定义而定[1,2].CMH的患病率在具有COPD(30%)的个体中具有高得多,并且随着气流限制的严重程度而增加[3.,4].COPD和CMH重叠的一些风险因素,比如吸烟,职业暴露和细菌感染[5- - - - - -9].
然而,并非所有重的吸烟者都有CMH,这可以通过遗传贡献来解释CMH,这可以通过粘液过度生产的家族性聚集和单一程度的CMH高于Dizygotic Twins的遗传贡献[10- - - - - -12].到目前为止,只有两项关于CMH的基因研究发表。一项研究表明,细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4基因(CTLA4)与慢性阻塞性肺病患者的慢性支气管炎相关,而与慢性阻塞性肺病本身没有直接关联[13].第二种研究表明,SATB Homeobox 1基因中的单核苷酸多态性(SNP)(RS6577641)(SATB1.)在重度吸烟人群中与CMH密切相关[14].
由于并非所有慢性阻塞性肺疾病患者都有CMH,反之,也并非所有CMH患者都有慢性阻塞性肺疾病,因此问题就出现了,在患有或不患有慢性阻塞性肺疾病的个体中,CMH的发展是否涉及相似或不同的遗传因素。因此,我们进行了一项全基因组关联(GWA)研究,在一组患有慢性阻塞性肺病的男性个体和一组不患有慢性阻塞性肺病的男性个体中进行CMH研究,该研究来自相同的重度吸烟、一般人群为基础的队列(NELSON) [15].随后,我们评估了复制队列(包括COPD患者和非COPD患者)中与CMH相关的研究结果,并搜索了我们最重要发现的特征。
方法
道德声明
荷兰卫生部和各医院的医学伦理委员会批准了荷兰各中心的研究议定书。所有研究参与者都获得了伦理批准和书面知情同意。有关详细信息,请参阅在线补充材料。
识别人口
来自Groningen和Utrecht,荷兰的男性白种人参与者包括在荷兰尼尔森研究中[15],一种沉重的群体肺癌筛查研究。关于CMH和吸烟行为的信息由问卷收集,如先前发布的[14].根据欧洲呼吸学会指南进行肺活量测定,包括1秒内用力呼气量(FEV)188bet官网地址1)和强制生命的能力(FVC),而不使用支气管扩张剂[16].COPD被定义为FEV1/ FVC <0.70。
为了评估不同的遗传因素是否与不吸烟的慢性阻塞性肺病的个人贡献CMH的存在,我们进行了两项GWA研究;一个在NELSON个体患有COPD(NELSON-COPD)和在NELSON参与者的第二不COPD(NELSON-非COPD)15].
复制群
在纳尔逊-COPD中与CMH相关的顶级命令是在网上-analysed在个人与≥5包年吸烟和FEV1/FVC <0.70来自4个独立的白种人COPD队列:GenKOLS, COPDGene, ECLIPSE和MESA [17- - - - - -20.].随后对这些复制队列、尼尔森-慢阻肺和这些复制队列进行了荟萃分析。
通过选择没有COPD和≥5岁少年吸烟的个人,在一般人群队队队列中分析了与CMH相关的顶部命中。
在线补充材料中给出了重复队列的描述。关于基因分型方法、基因分型估算软件以及CMH和COPD定义的鉴别和复制队列的详细信息请参见在线补充表1.
鉴定的顶部SNP的功能相关性
我们评估是否有和无COPD个人顶单核苷酸多态性与人体肺部的基因表达水平有关。表达数量性状位点(eQTLs)在从拉瓦尔大学(魁北克市,QC,加拿大),不列颠哥伦比亚省(温哥华,美国)和格罗宁根大学的大学聘请了三位独立群1095个肺组织被认定如前所述[21].
此外,我们评估了在格罗宁根和莱顿大学开展的糖皮质激素在阻塞性肺病研究(GLUCOLD)的77名COPD参与者的支气管活检中,CMH是否与候选基因的mRNA表达相关[22,23].
这些方法的细节在线补充材料中给出。
统计分析
比较CMH病例和对照组的一般特征,对连续变量适当采用Student的t-检验和Mann-Whitney u -检验,对二分变量采用卡方检验(SPSS 20.0) (IBM, Armonk, NY, USA)。采用PLINK 1.07进行基因分型、回归和荟萃分析的质量控制[24].在根据以下排除标准的情况下进行质量控制:呼叫率<95%;次要等位基因频率<0.05;不称为基因型的个体的比例(心灵)<0.95;和Hardy-Weinberg平衡P <0.0001。除去种族异常值,重复和亲属(基于来自多维缩放的前两个组件)。
与调整中心和吸烟的添加剂遗传模型下Logistic回归分析(EX /电流)被用来识别与CMH在NELSON参与者在两个独立的分析相关联的SNP。SNP被包括用于复制,如果有CMH和SNP(P <2.0×10之间的任何名义上显著关联−4),以及使用额外的调整性作为复制队列还包括女性进行分析。
结果
人口
经过质量控制,在3005名NELSON参与者中,2799人保留下来。女性被排除在外,因为在质量控制后只有48人存在。2194例具有完整CMH、肺活量、吸烟史资料的NELSON男性患者,其中COPD患者849例,非COPD患者1345例。慢性阻塞性肺病患者CMH患病率为39.8% (n=338),非慢性阻塞性肺病患者CMH患病率为25.4% (n=342)。NELSON COPD患者和四个COPD复制队列的人口统计学和临床特征见表1[17- - - - - -20.].
无慢性阻塞性肺病尼尔森患者和复制队列生命线的人口学和临床特征见表2.
在所有队列中,无论COPD状态如何,CMH的个体都显着降低了FEV1%的预测,并且明显比没有CMH的人更经常吸烟。
纳尔逊参与者的基因组分析与COPD
质量控制后,开出620 901个SNP,522 636保持在849个人有慢性阻塞性肺病,338和511不CMH GWA分析。分位数 - 分位数(QQ)-plot显示没有群体分层(λ= 1.002)的指示。在GWA研究的p值在曼哈顿剧情介绍(无花果。1).总共78个SNP与P <2×10的CMH相关联−4(表3).SNP rs626326,位于在含有13基因的星相关脂质转移域的内含子(STARD13)在13 Q13.1染色体上,表现出与CMH最强的关系(P = 3.99×10−6,或1.632)。
当只对雄性进行复制时,即。同性如在识别组中,结果与所有SNP效应在同一方向上,但具有更低的显着性可比由于714名女性(人口的23%),因此,较低的功率删除。
四个COPD队列中顶级snp的复制
表33106例COPD患者(包括1198例CMH患者和1908例无CMH患者)分析了78个snp的结果,这些患者参与了4个不同的COPD队列。在复制队列中对这78个SNPs进行meta分析,显示出与6个SNPs与CMH的交界性联系和相似的效果方向(合并的p值从1.02×10−29.49×10−2).
在meta分析中,通过识别和复制队列,观察到染色体5p13.2上的rs10461985最强的相关性,显示NELSON-COPD和复制队列具有相同的作用(p=5.43×10)−5,OR 0.714)(表3),但copd基因没有表现出任何影响。SNP rs10461985位于胶质细胞系来源的神经营养因子反义RNA 1基因的内含子中(GDNF-AS1).
rs10461985的功能相关性GDNF.
用于研究COPD患者气道壁活检中mRNA表达的Affymetrix (Santa Clara, CA, USA)芯片未设置探针GDNF-AS1.作为GDNF-AS1作为反义RNA是为了防止翻译GDNF.,我们评估了该基因和CMH的mRNA表达的关联。GDNF.发现MRNA表达在CMH的COPD患者的支气管活组织检查中显着降低了CMH的CMH比没有CMH的患者(B = -2.8,P = 0.007)。
基于一般人群的Lifelines Cohort中的顶级SNP的复制
与p的79个SNP的基因型74 <2.0×10−4可从总体群体的生命线队列中获得,其中包括130名具有CMH和2313的人,而没有CMH。10个SNP在Lifelines中显示出一些与CMH相关联(P <10−1),其中7个snp在无COPD的NELSON参与者和生命线中具有相同的作用方向(表4).在临时纳尔逊人口和生活中的荟萃分析中,四个SNP与CMH相关,P <10−5: 1)染色体1q41上的rs3845529 (p=3.25×10 .−6或0.693),位于亚瑟综合征2a基因的内含子中(USH2A);2)在染色体12q的rs1690139(P = 5.91×10−6(OR 1.673),位于基因沙漠之间LOC100130336和LOM100131830;3)染色体4q28(P = 7.57×10 rs4863687−6或1.476),位于MasterMind的3基因中的内含子(MAML3);4) 13q34染色体上的rs944899位点(p=8.40×10−6或1.399),位于(<25 kB)附近的性别测定区域Y-box 1基因(SOX1).
功能与CMH在个人未经COPD相关的识别顶部的SNP的相关性
rs3845529基因型未表现出明显的eQTL效应USHA2rs944899基因型与mRNA表达水平无关SOX1肺组织中mRNA表达水平(p≈7×10−1).相比之下,rs4863687基因型(CC中,n = 622; TC中,n = 408; TT中,n = 66)有很强的影响上MAML3显示mRNA表达水平;CMH相关的风险等位基因T与更高的表达显着相关MAML3(P = 2.59×10−12)(Affymetrix ID:100146901-TGI-at;合奏ID:NM-018717)(无花果。3.).
基因的基因表达概况接近rs1690139不存在的Affymetrix公司阵列用于分析eQTL上。
与CMH的COPD相关的顶部SNP和非COPD患者的重叠
10在NELSON-COPD的GWA研究的SNP顶部(5146个SNP,对比较<−2)和纳尔逊非COPD(5186 SNP,P <10−2)显示60个重叠的snp (表5).当只有p值<10的snp时−3被考虑,只观察到一个重叠的SNP:RS4306981,靠近(64 kB)孕激素和脂肪接受家庭成员III基因(PAQR3),染色体4q21.21 (p=4.40×10−5在COPD患者中,p=5.73×10−4在没有COPD的那些中)在分析(分别为1.57和1.40)中具有相同方向的影响。在COPD队列中的这种SNP跟进未确认此协会(跨纳尔逊的META分析和复制队列P = 4.12×10−3).
讨论
在目前的研究中,我们对吸烟引起的CMH进行了两项单独的GWA研究,一项在COPD患者中,另一项在非COPD患者中。无论是COPD患者还是非COPD患者,我们都没有发现CMH的全基因组意义。然而,我们发现了一些与CMH相关的基因和其中一些基因的差异mRNA表达的证据。不同的基因与COPD吸烟者的CMH相关。我们在NELSON-COPD和nelson -非copd中发现了一个与CMH相关的重叠SNP, p值<10−3,但这在验证队列中没有重复。总之,我们的数据提高了CMH的发病发展在COPD患者和非COPD患者中有差异调节的可能性。
在CMH的分析与COPD的个体进行中,我们发现一个SNP,rs10461985,在GDNF-AS1复制组的p值低于鉴定组(p=5.43×10)−5和p = 1.82×10−4(分别),除了单独的群组中,表现出相同的效果方向。不幸的是,我们无法履行相关的研究以评估表达GDNF-AS1慢性阻塞性肺病,患者和无CMH的支气管活检,如GDNF-AS1在COPD患者(糖蜜)中探讨mRNA表达的亚胺芯片上并不存在。转录反义RNA以防止互补mRNA的碱基与它的翻译并阻止翻译[25].通过这种方式,GDNF-AS1阻止的表达GDNF..当评估rs10461985在GDNF-AS1在GDNF.表达,我们发现没有显着效果。然而,这在这种情况下不相关,因为RS10461985的效果是转录后,即。翻译。它是否仍然较低待建立GDNF.COPD患者的支气管活组织检查表达CMH患者是由于翻译的变化GDNF.引起的GDNF-AS1.这需要进一步研究。GDNF是一种神经营养因子,可诱导支配呼吸道的感觉神经元的可塑性,并参与肺发育[26- - - - - -28].这些数据表明GDNF.是一种用于COPD和CMH的生物合理的候选基因。然而,在先前的肺功能或COPD研究中尚未确定该基因,使其更有可能是与与与COPD相关的基因相互作用的基因的那些与CMH相关的基因。我们没有足够的力量来研究后一种可能性。
SNP RS4863687,位于MAML34号染色体上的基因是Notch信号的转录共激活因子,在非COPD个体中与CMH相关。有研究表明,MAML3与不同的转录因子有功能上的相互作用,包括β-catenin和NF-κB,两者都与肺部炎症有关[29].我们发现rs4863687基因型对MAML3mRNA的表达水平;的等位基因T的风险与高表达显著相关联MAML3.这些数据表明MAML3通过影响炎症来影响CMH的风险此外,在小鼠实验中发现,肠上皮中Wnt和Notch信号通路之间的协调合作对于增殖细胞的维持是必要的,而Notch信号通路的中断会诱导隐窝增殖细胞的杯状细胞转化[30.].可想而知,Notch信号通路在气道上皮中的作用也很重要MAML3可能在杯状细胞增生和CMH中发挥作用。
rs944899在非COPD患者中与CMH相关。它位于靠近SOX1基因属于一个家庭的参与在许多组织和发育过程的转录因子。SOX蛋白在不同的细胞类型和相同细胞类型中的不同的功能的独特的功能。这些函数的特异性由蛋白质 - 蛋白质相互作用[调节31].SOX蛋白还通过与β-catenin相互作用来调节肺上皮细胞的规范和分化所需的WNT信号传导途径[31].作为SOX1和MAML3均与β-catenin的关联,可以想象,有这些基因和CMH之间的联系。
研究有局限性。我们没有患者肺癌血管血管计量数据;因此,没有COPD的一些人可能已经在COPD组中被广告包括在宣布中。每种鉴定分析的力量(338例和COPD的511例,342例没有COPD的342例)是有限的,可能解释缺乏基因组的重要发现。此外,一些复制队列受到动力,CMH是粗略的粗略估计。然而,我们发现在没有对COPD的分层的情况下,我们发现了对全部人群中CMH的遗传贡献的暗示证据,因此表明权力将更多的问题比CMH的定义更具问题14].当我们分析我们先前报告的基因SATB1.在COPD患者和非COPD患者中与CMH相关,我们还发现显著性降低,rs6577641的p值为2.52×10−2和5.69×10−2,分别。
总之,我们发现慢性阻塞性肺病患者和非慢性阻塞性肺病患者中与CMH相关的基因没有显著重叠。在慢性阻塞性肺病,低GDNF.在支气管活检mRNA表达与CMH被显著相关联,可能通过的改变的动作GDNF-AS1,我们的顶部基因。此外,在没有COPD的个体中,一个顶级SNPMAML3名义上在非copd队列中复制的是肺组织中的eQTL。我们的结果表明CMH在COPD患者和非COPD患者中的遗传异质性,并表明值得在更大的队列中重复这项研究。
致谢
作者简介如下。A.E. Dijkstra:荷兰格罗宁根大学,格罗宁根大学医学中心,格罗宁根大学肺科和GRIAC研究所;H.M. Boezen:格罗宁根大学,格罗宁根大学医学中心,格罗宁根GRIAC研究所和流行病学系,荷兰;M. van den Berge:荷兰格罗宁根大学,格罗宁根大学医学中心,格罗宁根大学肺科和GRIAC研究所;J.M. Vonk:荷兰格罗宁根大学,格罗宁根大学医学中心,格罗宁根GRIAC研究所和流行病学系;P.S. Hiemstra:荷兰莱顿大学医学中心肺科;R.G. Barr:美国纽约哥伦比亚大学梅尔曼公共卫生学院内科和外科学院医学系和流行病学学系;K.M. Burkart:美国纽约哥伦比亚大学内科和外科医学院;A. Manichaikul:弗吉尼亚大学公共卫生基因组学中心和公共卫生科学系生物统计和流行病学学部,弗吉尼亚州夏洛茨维尔,美国;T.D. Pottinger:美国纽约哥伦比亚大学内科和外科学院医学系; E.K. Silverman: Channing Division of Network Medicine, Dept of Medicine, and Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Dept of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, and Harvard Medical School, Boston, MA, USA; M.H. Cho: Channing Division of Network Medicine, Dept of Medicine, and Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Dept of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, and Harvard Medical School, Boston, MA, USA; J.D. Crapo: Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, National Jewish Health, Denver, CO, USA; T.H. Beaty: Dept of Epidemiology, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, MD, USA; Per Bakke: Dept of Thoracic Medicine, Haukeland University, Hospital and Dept of Clinical Science, University of Bergen, Bergen, Norway; A. Gulsvik: Dept of Thoracic Medicine, Haukeland University, Hospital and Dept of Clinical Science, University of Bergen, Bergen, Norway; D.A. Lomas: Wolfson Institute for Biomedical Research, University College London, London, UK; Y. Bossé: Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec, Dept of Molecular Medicine, Laval University, Québec City, QC, Canada; D.C. Nickle: Merck Research Laboratories, Boston, MA, USA; P.D. Paré: Division of Respirology, Dept of Medicine, Center for Heart Lung Innovation, St Paul’s Hospital, University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada; H.J. de Koning: Dept of Public Health, Erasmus Medical Center Rotterdam, Rotterdam, The Netherlands; J-W. Lammers: Dept of Pulmonology, University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands; P. Zanen: Dept of Pulmonology, University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands; J. Smolonska: University of Groningen, University Medical Center Groningen, GRIAC Research Institute and Dept of Genetics, Groningen, The Netherlands; C. Wijmenga: University of Groningen, University Medical Center Groningen, Dept of Genetics, Groningen, The Netherlands; C-A. Brandsma: University of Groningen, University Medical Center Groningen, GRIAC Research Institute, and Dept of Pathology and Medical Biology, Groningen, The Netherlands; H.J.M. Groen: University of Groningen, University Medical Center Groningen, Dept of Pulmonology, Groningen, The Netherlands; D.S. Postma: University of Groningen, University Medical Center Groningen, Dept of Pulmonology and GRIAC Research Institute, Groningen, The Netherlands.
生命线队列研究组的成员包括:B.Z. Alizadeh(格罗宁根大学医学中心格罗宁根大学流行病学系,荷兰),R.A. de Boer(格罗宁根大学医学中心格罗宁根大学心脏病学系,荷兰),H.M. Boezen, M. Bruinenberg(格罗宁根大学医学中心格罗宁根大学,荷兰)L. Franke(格罗宁根大学医学中心格罗宁根遗传学),P. van der Harst(格罗宁根大学医学中心格罗宁根心脏病学系,格罗宁根,荷兰)荷兰格罗宁根大学医学中心流行病学和心脏病学系,荷兰格罗宁根大学医学中心流行病学和心脏病学系,荷兰格罗宁根大学医学中心内分泌学系,荷兰格罗宁根大学荷兰格罗宁根大学,格罗宁根大学医学中心,情绪调节精神病理学跨学科中心(ICPE),格罗宁根精神病学部,荷兰格罗宁根大学荷兰格罗宁根大学医学中心精神病学系),j.p sets(格罗宁根大学医学中心内科和老年病学系,荷兰格罗宁根),H. Snieder(格罗宁根大学医学中心流行病学系,荷兰格罗宁根大学医学中心内科和老年病学系,荷兰格罗宁根大学荷兰)、R.P. Stolk(格罗宁根大学医学中心格罗宁根大学流行病系)、B.H.R. Wolffenbuttel(格罗宁根大学医学中心格罗宁根大学内分泌系)和C. Wijmenga(格罗宁根大学,荷兰)荷兰格罗宁根大学医学中心遗传学部)。
作者要感谢FRQ的呼吸健康网络组织库的员工,以获得宝贵的帮助。
笔者想从以下核心单位感谢COPDGene调查。管理核心:J.D. Crapo(主要研究者),E.K.西尔弗曼(首席研究员),B.制作,E.A.里根,S. Penchev,R.兰兹,S.梅兰森和L.斯特普。遗传分析核心:T.贝蒂,N.莱尔德,C.兰格,M.卓,S. Santorico,J. Hokanson,D.保护套,N.汉塞尔,C.赫什,P. Castaldi,M-L。麦当劳,J.周,M. Mattheisen,E.万,M.哈丁,J. Hetmanski,M. Parker和T.默里。成像核心:D.美林,J.施罗德,J.纽厄尔JR,J.雷利,H. Coxson,P.朱迪,E.霍夫曼,G. Washko,R.圣何塞埃斯特帕尔,J.罗斯,M.铝Qaisi,J。扎克,A. Kluiber,J. Sieren,T.曼,D.里克特,A. McKenzie的,J. Akhavan和D.史丁生。PFT QA核心,国立犹太医学中心:R.詹森。生物信息库,约翰霍普金斯大学,巴尔的摩,MD,USA:H. Farzadegan,S. Meyerer,S. CHANDAN和萨曼莎Bragan。数据协调中心和生物统计学,国立犹太医学中心:D.埃弗里特,威廉斯,C.威尔逊,A Forssen,A鲍威尔和J.皮寇利。 Epidemiology Core, University of Colorado School of Public Health, Denver, CO, USA: J. Hokanson, M. Sontag, J. Black-Shinn, G. Kinney and S. Lutz.
作者您要感谢CopDgene调查人员在以下临床中心。安娜堡退伍军人事务(VA),Ann Arbor,MI,USA:J. Curtis和E. Kazerooni。N. Hanania,P. Alapat,V.半狄,K. Guntupalli,E.盖伊,A. Mallampalli,C.的Trinh,M.阿提克,H.铝Azzawi,M:医药,休斯敦,TX,USA的贝勒医学院.Willis, S. Pinero, L. Fahr, A. Nachiappan, C. Bray, L.A. Frigini, C. Farinas, D. Katz, J. Freytes and A.M. Marciel. Brigham and Women’s Hospital: D. DeMeo, C. Hersh, G. Washko, F. Jacobson, H. Hatabu, P. Clarke, R. Gill, A. Hunsaker, B. Trotman-Dickenson and R. Madan. Columbia University: R.G. Barr, B. Thomashow, J. Austin and B. D’Souza. Duke University Medical Center, Durham, NC, USA: N. MacIntyre Jr, L. Washington and H.P. McAdams. Reliant Medical Group, Worcester, MA, USA: R. Rosiello, T. Bresnahan, J. Bradley, S. Kuong, S. Meller and S. Roland. Health Partners Research Foundation, Minneapolis, MN, USA: C. McEvoy and J. Tashjian. Johns Hopkins University: R. Wise, N. Hansel, R. Brown, G. Diette and K. Horton. Los Angeles Biomedical Research Institute at Harbor UCLA Medical Center, Torrance, CA, USA: R. Casaburi, J. Porszasz, H. Fischer and M. Budoff. Michael E. DeBakey Veterans Affairs Medical Center, Houston, TX, USA: A. Sharafkhaneh, C. Trinh, H. Kamal, R. Darvishi, M. Willis, S. Pinero, L. Fahr, A. Nachiappan, C. Bray, L.A. Frigini, C. Farinas, D. Katz, J. Freytes and A.M. Marciel. Minneapolis VA, Minneapolis, MN, USA: D. Niewoehner, Q. Anderson, K. Rice and A. Caine. Morehouse School of Medicine, Atlanta, GA, USA: M. Foreman, G. Westney and E. B. National Jewish Health: R. Bowler, D. Lynch, J. Schroeder, V. Hale, J. Armstrong II, D. Dyer, J. Chung and C. Cox. Temple University, Philadelphia, PA, USA: G. Criner, V. Kim, N. Marchetti, A. Satti, A.J. Mamary, R. Steiner, C. Dass and L. Cone. University of Alabama, Birmingham, AL, USA: W. Bailey, M. Dransfield, M. Wells, S. Bhatt, H. Nath and S. Singh. University of California, San Diego, CA, USA: J. Ramsdell and P. Friedman. University of Iowa, Iowa City, IA, USA: A. Cornellas, J. Newell Jr and E.J.R. van Beek. University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA: F. Martinez, M. Han and E. Kazerooni. University of Minnesota, Minneapolis, MN, USA: C. Wendt and T. Allen. University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA: F. Sciurba, J. Weissfeld, C. Fuhrman, J. Bon and D. Hooper. University of Texas Health Science Center at San Antonio, San Antonio, TX, USA: A. Anzueto, S. Adams, C. Orozco, M. Ruiz, A. Mumbower, A. Kruger, C. Restrepo and M. Lane.
参加ECLIPSE的主要调查人员和中心如下。保加利亚:Y. Ivanov,普莱芬;k . Kostov索非亚。加拿大:J. Bourbeau,蒙特利尔,QC;M. Fitzgerald,加拿大温哥华;P. Hernández,哈利法克斯,美国;k·基利安,《汉密尔顿》;R. Levy,温哥华,BC;F. Maltais,蒙特利尔,QC;D. O 'Donnell, Kingston, ON Czech Republic: J. Krepelka, Prague. Denmark: J. Vestbo, Hvidovre. The Netherlands: E. Wouters, Horn. New Zealand: D. Quinn, Wellington. Norway: P. Bakke, Bergen; Slovenia: M. Kosnik, Golnik. Spain: A. Agusti and Jaume Sauleda, Palma de Mallorca. Ukraine: Y. Feschenko, V. Gavrisyuk and L. Yashina, Kiev. UK: W. MacNee, Edinburgh; D. Singh, Manchester; J. Wedzicha, London. USA: A. Anzueto, San Antonio, TX; S. Braman, Providence, RI; R. Casaburi, Torrance, CA; B. Celli, Boston, MA; G. Giessel, Richmond, VA; M. Gotfried, Phoenix, AZ; G. Greenwald, Rancho Mirage, CA; N. Hanania, Houston, TX; D. Mahler, Lebanon, NH; B. Make, Denver, CO; S. Rennard, Omaha, NE; C. Rochester, New Haven, CT; P. Scanlon, Rochester, MN; D. Schuller, Omaha, NE; F. Sciurba, Pittsburgh, PA; A. Sharafkhaneh, Houston, TX; T. Siler, St Charles, MO; E. Silverman, Boston, MA; A. Wanner, Miami, FL; R. Wise, Baltimore, MD; R. ZuWallack, Hartford, CT. Steering Committee: H. Coxson (Canada), C. Crim (GlaxoSmithKline, USA), L. Edwards (GlaxoSmithKline, USA), D. Lomas (UK), W. MacNee (UK), E. Silverman (USA), R. Tal Singer (co-chair; GlaxoSmithKline, USA), J. Vestbo (co-chair, Denmark), J. Yates (GlaxoSmithKline, USA). Scientific Committee: A. Agusti (Spain), P. Calverley (UK), B. Celli (USA), C. Crim (GlaxoSmithKline, USA), B. Miller (GlaxoSmithKline, USA), W. MacNee (Chair, UK), S. Rennard (USA), R. Tal-Singer (GlaxoSmithKline, USA), E. Wouters (The Netherlands), J. Yates (GlaxoSmithKline, USA).
脚注
本文提供了补充材料www.qdcxjkg.com.
支持声明:本COPACETIC研究由欧盟资助(EU)第七框架授予201379.尼尔森研究由ZORG Onderzoek荷兰-Medische Wetenschappen,KWF Kankerbestrijiding和斯蒂廷CENTRAAL全宗储量面包车Voormalig Vrijwillige Ziekenfondsverzekeringen支持。生命线队列研究是由卫生,福利和体育,经济事务部,农业和创新,格罗宁根省的荷兰部主办,欧盟区域发展基金,北荷兰省(SNN),荷兰组织科学研究(NWO),格罗宁根大学医学中心,格罗宁根大学,德Nierstichting(荷兰肾脏基金会)和糖尿病全宗(糖尿病基金会)。该COPDGene研究通过对一个行业顾问委员会由阿斯利康,勃林格殷格翰,诺华,辉瑞和Sunovion的捐款资助由美国国立卫生研究院(NIH)授予R01 HL089856和R01 HL089897,并通过COPD基金会。Eclipse的研究是由葛兰素史克公司资助。数据采集为GenKOLS研究是由葛兰素史克公司资助。台面龙/股的研究由美国国立卫生研究院资助RC1HL100543资助。MESA和MESA共享项目从国家心脏,肺和血液研究所(NHLBI)进行,并通过合同N01-HC-95159支持通过N01-HC-95169和RR-024156。MESA空气进行,并与梅萨航空调查人员合作,由美国环境保护局支持,由赠款RD83169701提供了支持。对于MESA份额基因型资金由NHLBI合约N02-HL-6-4278提供。 MESA Family is conducted and supported in collaboration with the MESA investigators; support is provided by grants and contracts R01HL071051, R01HL071205, R01HL071250, R01HL071251, R01HL071252, R01HL071258, R01HL071259, M01-RR00425, UL1RR033176 and UL1TR000124. The MESA Lung and MESA COPD Studies are funded by NIH grants R01HL077612 and R01HL093081. A full list of participating MESA investigators and institutions can be found atwww.mesa-nhlbi.org.Laval大学的肺eQTL研究得到了J.D. Bégin de l 'Université Laval、Cardiologie和de Pneumologie大学基金会Québec、The Fonds de Recherche呼吸健康网络Québec - Santé (FRQS)的支持。加拿大健康研究所(MOP - 123369)、癌症研究协会和阅读治疗。Y. Bossé是FRQS颁发的初级2研究学者奖的获得者。
利益冲突:披露可以在本文的在线版本旁边找到www.qdcxjkg.com.
- 收到了2014年5月21日。
- 接受2014年8月4日。
- 版权所有©2015