文摘
肺炎球菌结合疫苗(生活)表明防止侵入性肺炎球菌病疫苗血清型,但是增加非疫苗血清型疾病已被观察到。对临床表现需要探索特定类型的影响。
临床数据从2096名成年人和192名儿童侵袭性肺炎球菌病相关的肺炎链球菌血清型分子。侵袭性肺炎球菌疾病的潜力血清型计算使用165入侵和550马车从儿童隔离。
侵入性疾病潜在低non-PCV13 vaccine-type菌株。患者感染non-PCV13菌株有更多的潜在的疾病,不太可能有肺炎,在成人中,倾向于有更高的死亡率。此外,患者感染肺炎双球菌属于克隆血清型只有表达non-PCV13胶囊败血症和死亡的风险更高。
PCV接种疫苗可能会导致降低侵入性肺炎球菌病但在侵入性肺炎球菌病的临床表现。遗传血统导致成年人侵入性肺炎球菌病经常表达非疫苗血清型,可以扩大疫苗接种后的感染风险增加患者基础疾病。
文摘
肺炎球菌非疫苗类型菌株引起严重疾病,但不同光谱的临床表现http://ow.ly/ABYnz
介绍
链球菌引起的肺炎或肺炎双球菌是全球发病率和死亡率的主要原因,尤其是小孩和老人1]。肺炎双球菌表达超过90荚膜血清型,不同可能导致疾病(2- - - - - -5]。肺炎球菌结合疫苗(生活)引入到儿童期疫苗接种计划在许多国家,包括瑞典。血清型包括选择基于他们的富足与侵入性肺炎球菌病孩子。PCV7,包括儿科血清型4、6 b, 9 v, 14日18 c、19和23 f,首先介绍了,在大多数研究表明良好的保护(6- - - - - -12]。额外的三种血清型(1、5和7 f)包含在PCV10提供防止菌株经常与肺炎(13),和其他血清型PCV13有望防止普通儿科血清型6 a和19个血清型,这是观察到扩大后早期PCV7介绍(14,15]。目前仍不清楚PCV13将提供防止血清型3,一个重要的血清型与高死亡率(2,3,16]。
肺炎双球菌的生态位是健康学龄前儿童的鼻咽的传播,可能导致疾病的细菌在其他年龄组。由于群体免疫、疫苗类型菌株也被观察到减少侵入性肺炎球菌病的原因在未接种的成年人8,17]。最近,在美国,它也表明,肺炎的总体发病率减少在成人后引入PCV7 [18]。然而,生活在选择非疫苗类型菌株和替代的疫苗类型与非疫苗类型株接种疫苗的儿童的鼻咽导致完全改变了的肺炎链球菌血清型循环在社区里,在未接种的成年人也会影响侵入性肺炎球菌病。更换不同类型的数量和程度在瑞典斯德哥尔摩郡,迄今为止,没有净减少侵入性肺炎球菌病的老年人已经观察到由于增加血清型不包括在PCV13疫苗(数据未显示)19]。一些研究调查了潜在的血清型协会临床疾病(2,20.,21];然而,需要进一步的数据了解到什么程度非疫苗菌株引起侵袭性肺炎球菌疾病提供相同的能力和是否疾病疫苗株的表现是一样的。此外,肺炎双球菌基因多样性是由于一个有效的DNA转换系统和分子打字政权可以区分一个数量的相关基因克隆血统,可能表达不同的荚膜血清型(2,3,16]。目前还不清楚到什么程度侵袭性、疾病表现和严重程度相关的其他属性反映克隆类型,如毒性基因(22]。
PCV的引入导致的扩张存在的非疫苗毒株类型。因此,可以使用大型pre-vaccination材料预测预期的侵袭性和临床疾病的表现非疫苗替代菌株,这可能影响临床管理,疫苗的发展和选择。这里,我们使用最大的可用的集合患者数据和相应的侵入性肺炎球菌病的肺炎球菌分离成人和儿童在瑞典,以及从健康儿童鼻咽隔离之前收集的疫苗。目的是计算不同血清型和侵入性疾病潜在的探索可能的临床表现与疾病相关性的结果疫苗和非疫苗血清型和克隆种血清型。
材料和方法
病人和肺炎球菌分离株
来计算优势比引起侵袭性疾病,550年鼻咽癌马车隔离(来自儿童参加日托中心)和165年入侵隔离从儿童(18岁以下)从斯德哥尔摩地区收集了从1997年到2004年之前接种疫苗包括(22,23]。
相关临床参数应变特征侵入性肺炎球菌病隔离从血液、脑脊液和其他通常无菌网站收集临床微生物实验室在瑞典从1998年到2008年的2096名成年人和192名儿童年龄< 18年,主要pre-vaccination期间(PCV7引入瑞典儿童免疫接种计划在几个县在2007年底和2009年瑞典)。患者的临床资料收集(包括1191名患者在先前的研究)2,21,24]。只有第一个事件在每个患者在研究期间包括在分析中。这样做是为了避免夹杂物引起的感染同样的压力。伦理批准从区域获得伦理委员会在斯德哥尔摩,哥德堡和隆德(瑞典)。
血清学分型和分子类型
血清学分型使用抗血清针对荚膜多糖进行根据标准方法如前所述[3,21]。为了进一步研究菌株之间的遗传相似度,分子类型进行了识别不同的基因克隆类型。所有隔离的特征是使用pulsed-field凝胶电泳(但是脉冲场凝胶电泳的出现)改编自H厄尔曼et al。(25),肺炎球菌染色体DNA被限制性内切酶裂解Apa我和DNA片段分离使用但是脉冲场凝胶电泳的出现。多位点序列输入(MLST)(部分辅助基因aroE,国民幸福指数,金长科国际,recP,spi,xpt材料和ddl在肺炎球菌基因组被测序)上执行所选菌株从每个主流但是脉冲场凝胶电泳的出现模式;511年总隔离(26]。根据MLST结果,隔离在相同但是脉冲场凝胶电泳的出现克隆被认为属于同一克隆复杂。
统计分析
优势比和95%置信区间计算研究血清型的侵入性疾病的潜力。优势比使用公式计算: 在哪里一个侵入性血清型X的数量,b血清型X,运输的数量c侵袭性非x和血清型的数量d马车血清型划“x”的数量。正常使用近似计算置信区间和各自的假定值。确切概率法是在适当的时候实施。河中沙洲的方法应用于为多个调整假定值比较(27]。
优势比,各自95%置信区间计算估计差异疫苗血清型组和临床参数。所有组血清型双向计算进行组合。确切概率法和河中沙洲的方法如前所述。
逻辑回归模型来评估个体克隆复合物之间的关系(使用CC124作为参考)或血清型(使用14作为参考)血清型与疾病表现,潜在的疾病,30天死亡率(成人)和重症监护室停留> 24小时(儿童)作为结果变量。模型在疾病表现和30天死亡率为成人使用Charlson指数调整了年龄和合并症得分,虽然潜在疾病只是调整的时代。F的惩罚逻辑回归可能性irth(28儿童)进行,为了处理分离问题和小样本偏差没有调整其他协变量。结果给出了这些模型的方差分析后克隆复杂的变量是重要的。5%的显著性水平是所有分析。使用统计软件计算进行了R(版本3.0.1;http://www.r-project.org)。
结果
侵入性疾病潜在低non-PCV13型菌株相比,疫苗株
侵入性疾病潜在的(优势比)疫苗类型和非疫苗类型菌株计算(表1)。的优势比明显高于血清型19 a,它只存在于PCV13,以及血清型1和7 f,两者都是在PCV10 PCV7可是现在的缺席。因此,导致外来疾病的优势比额外的血清型礼物以PCV10高于血清型只出现在PCV7 (表1和2)。重要的是,non-PCV13菌株的优势比明显降低引起侵袭性疾病在儿童相比,血清型出现在PCV7, PCV10和PCV13 (表2)。
感染non-PCV13菌株很少表现为肺炎和与潜在疾病往往影响孩子
估计肺炎球菌之间的关系类型,疾病表现和潜在疾病的儿童,隔离和相应的临床数据从192名儿童被包括在内。平均年龄为4年(中位年龄2年)和孩子们主要的男性(63%)。140人(73%)儿童肺炎或脑膜炎,其余孩子主要和一个未知的关注患有败血症。广泛的潜在的疾病出现在26%的儿童,先天性疾病、心脏病和白血病是最常见的(表3和图1一个)。四个儿童死亡(2%),其中三个潜在的疾病。感染PCV7菌株有较低的优势比PCV10导致肺炎相比其他血清型的,但往往有一个更高的优势比脑膜炎(不是为多个比较重要的调整后)表3)。此外,潜在疾病往往是更频繁地与PCV7菌株相比,那些在PCV10三个血清型。额外的三种血清型独特存在于PCV13给类似的疾病表现PCV7血清型。15个孩子non-PCV13菌株感染往往有更多的潜在疾病PCV7感染者相比,PCV10或PCV13株,肺炎是罕见的疾病表现(15)的两个(13%)。
感染non-PCV13菌株与成人临床表现和增加死亡率的变化
儿童期疫苗接种计划中使用的疫苗血清型,由于群体免疫,也可能降低侵入性肺炎球菌疾病的成年人。然而,我们希望增加非疫苗类型的疾病负担,和大多数这些类型已经存在于人口疫苗之前介绍。准确地评估成年人侵入性肺炎球菌病的结果我们包括2096例,主要来自pre-vaccination时代。的平均年龄是63岁(平均年龄65岁),并没有性别差异(49%的女性)。肺炎是最常见的表现,其次是没有确定的重点和败血症脑膜炎(表4)。整个30天死亡率为11%。患者败血症,脑膜炎和肺炎,分别为22%、18%和9%死亡,。63%有潜在疾病,心血管疾病为主其次是慢性肺部疾病,糖尿病,血液病学的恶性肿瘤,固体肿瘤和酗酒(图1 b)。
总共有484(23.1%)的2096名成年人感染了non-PCV13血清型,这些患者的风险减少肺炎、败血症的风险增加了一个未知的焦点,有潜在疾病的风险增加的趋势的风险增加了一个致命的结果相比,患者感染PCV13类型(表4)。PCV7隔离患者往往年纪偏大,发生几率明显降低比率为肺炎、败血症的优势比显著升高和潜在疾病,和更高的死亡率比病人感染PCV10中包含的三个血清型。相比之下,PCV7感染患者基础疾病更少和更低的死亡率相比,患者感染菌株表达三个血清型3、6和19 PCV13包括。有趣的是,成年人感染PCV7菌株明显更高层次的肺炎和败血症患者相比的优势比降低感染non-PCV13菌株。此外,三种血清型添加到PCV10关联到一个更高的优势比肺炎、败血症的优势比更低和更低的死亡率比成人non-PCV13类型。
疾病和死亡率数据表现为个体血清型患者在至少20所示表S1。优势比计算使用血清型14作为参考,在这种材料是最常见的血清型。许多non-PCV13血清型(9 n, 12 f, f 22和23)显示的优势比明显降低肺炎和败血症的优势比增加血清型14相比与未知的焦点。死亡风险增加观察的病人感染了non-PCV13 11个血清型,以及6 a和19 PCV13中,但不是在PCV10。重要的是,162名患者感染了不太常见的血清型,所有non-PCV13,显示出更高的优势比为败血症和有更多的潜在疾病相比,个人感染血清型14株(表S1)。
协会发现肺炎球菌克隆类型,临床表现和死亡率在儿童和成人
从给定的血清型肺炎球菌菌株可能属于多个相关基因克隆复杂,由于株属于同一克隆的复杂可能表达不同的疫苗或非疫苗荚膜类型,我们克隆相关临床表现类型(表5和6)。儿童最常见的克隆复合物(138、191、306、124、9和156)只在PCV13表示目前血清型,表明他们将消除或大大减少PCV13接种疫苗的地区。其他克隆复合物(199和113)合并PCV13和non-PCV13类型,和一些克隆复合物(53,460,433,218,414,72和3357年)表示只有non-PCV13种血清型。儿童感染CC306,只包括血清型1隔离,有更高的几率比因肺炎和脑膜炎的优势比下降,而感染CC138(血清型6 b和4)显示较低的优势比为肺炎。否则我们没有观察到显著变化关于儿童的临床表现。
成年人,更少的克隆复合体仅表示疫苗类型(191、205、306、180、439和490年)相比,儿童(表5和6)。在最大的克隆复杂CC156 4的七种血清型non-PCV13血清型。CC53,一个更普遍的克隆复合物在成人中,仅表示non-PCV13胶囊。此外,在这项研究中我们发现的遗传谱系疾病表现明显不同。因此,CC138,由6 b但也包括non-PCV13血清型在成人中,显示出更高的死亡率。败血症患者经常被发现CC66, CC218和CC100/496,在每种情况下控制是一个非疫苗血清型的类型。不太常见的克隆复合物,这些包括non-PCV类型与更高的优势比为败血症和相对引用ST124更高的死亡率。然而,在大多数情况下没有年龄上的差异,对特定的并发症的几率比成人侵入性肺炎球菌病的病人根据遗传谱系(表6)。只有CC306(只包括1)血清型和CC191(包括类型7 f和14)显示较低的优势比引起疾病的患者有潜在疾病。
讨论
生活在显示防止侵入性肺炎球菌病疫苗类型造成的肺炎双球菌没有接种疫苗和个人(由于群体免疫)。然而,这些疫苗将不可避免地促进扩大非疫苗株在社区类型。在这里介绍pre-vaccination材料,23%(484 2096)成人侵入性肺炎球菌病的患者感染non-PCV13类型组成的30种不同的血清型。因此,血清型多样性发现疫苗之前介绍足够大迅速取代介绍社区的多样性损失由疫苗。此外,已存在的非疫苗类型菌株可能引起严重的感染,但有不同的光谱型临床表现与疫苗株。
通过比较入侵和马车儿童隔离来自同一地理区域(斯德哥尔摩)我们获得提供的攻击率估计菌株表达不同的胶囊3,29日]。我们的数据表明,non-PCV13菌株有减少侵入性疾病的潜力,这可能导致低侵入性肺炎球菌病的发病率在接种后时期,至少一开始不会。
此外,我们的分析表明,疾病会改变后的光谱类型替代非疫苗株。研究大尺寸与完整的临床记录让我们形成一个数量的结论。在儿童和成人,non-PCV13菌株有能力降低导致肺炎和基础疾病的患者更有可能感染与血清型菌株包含在PCV7相比,PCV10 PCV13。这是整合与最近报道,non-PCV13血清型在儿童并存病和免疫功能不全的成人(30.,31日]。这些发现可能是重要原因non-PCV13菌株是如此罕见的儿童侵袭性肺炎球菌病的原因之前介绍的疫苗。重要的是,non-PCV13种血清型败血症的风险增加了一个未知的焦点和往往是与成人死亡率增加有关。因此,尽管与PCV儿童期疫苗接种可能会导致整体减少侵入性肺炎球菌病,也不会导致那么严重肺炎球菌病中剩余的病例。此外,临床表现可能会改变在未接种的成年人因为更换由于群体免疫与非疫苗类型菌株。到目前为止,在我们后续的PCV 2009年在瑞典的引入,我们还没有看到一个成年人减少侵入性肺炎球菌病的发病率,即使我们找到了一个群体免疫效果的发生率减少疫苗血清型,但我们也观察到非疫苗类型菌株的发病率增加,特别是non-PCV13血清型(数据没有显示)。
流行肺炎球菌菌株属于克隆的血统(基因密切相关的肺炎双球菌等确定使用分子打字方法但是脉冲场凝胶电泳的出现和MLST)的一些成功传播在社区(32]。这些血统与只有一个荚膜血清型,但绝大多数可能表达不同的胶囊。通过引入PCV,根据荚膜血清型表示,一些克隆血统将消失,比如只表达疫苗血清型。最普遍的克隆复合物导致儿童侵袭性肺炎球菌病疫苗的介绍之前在瑞典属于此类。更换这些血统谱系表达非疫苗血清型健康儿童鼻咽的可能会导致儿童侵袭性肺炎球菌病的发病率下降。对于成年人来说,这种情况是不同因为遗传血统导致侵入性肺炎球菌病似乎经常表达非疫苗类型胶囊。也令人担忧的罕见的克隆血统只表达非疫苗类型胶囊调解的优势比更高比参考ST124败血症和死亡。因此,因为它可以预期这些罕见的血统将扩大在接种后时代我们可能见证一个侵入性肺炎球菌病的临床表现变化的成年人口将需要进一步的关注和新的解决方案,如新型疫苗的方法。
确认
我们要感谢临床微生物实验室在瑞典,特别是在哥德堡,每日邮报,布罗斯,Uddevalla,哈尔姆斯塔德和斯德哥尔摩,提供肺炎球菌分离株和伊丽莎白艾克卡大学医院,哥德堡,Berndt (Skaraborg医院,每日邮报),前景并不乐观(布罗斯医院,布罗斯),Lars Johnsson Gunilla Radberg (Uddevalla Uddevalla医院)、Torvald•瑞帕(哈尔姆斯塔德医院,哈尔姆斯塔德,瑞典)收集数据和技术支持。我们还要感谢斯塔Normark(卡罗林斯卡医学院,斯德哥尔摩,瑞典)的科学投入,英格丽·安德森,船舷上缘Mollerberg和克里斯蒂娜·约翰逊(瑞典传染病控制研究所、桑纳、瑞典),优秀的专业技术。赫勒Bossen-Konradsen (staten血清研究所、丹麦)极大地承认对血清学分型隔离的一部分。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
支持声明:这项工作的研究经费支持瑞典研究理事会(瑞典斯德哥尔摩),克努特和爱丽丝•瓦伦堡基金会(斯德哥尔摩),瑞典战略研究基金会(斯德哥尔摩),托尔斯滕·莱格soderberg基金会(斯德哥尔摩),瑞典皇家科学院(斯德哥尔摩)、瑞典(斯德哥尔摩)知识基础,ALF-grant从斯德哥尔摩市政厅(斯德哥尔摩),研究基金(舍夫德、瑞典),在Skaraborg上医院的健康和医疗执行委员会地区西Gotaland和Goteborg大学(瑞典哥德堡)。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2014年5月1日。
- 接受2014年8月8日。
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