最近,我们对控制炎症、不必要的免疫反应和组织损伤的机制有了明显的了解。这可以通过大量关于调节性T细胞和b细胞在肺部疾病中的作用的文献来说明,也可以通过对抗炎细胞因子(如白细胞介素(IL)-10)和微生物代谢产物(如短链脂肪酸)的研究来说明。气道上皮也表现出明显的自我控制迹象,并对俱乐部细胞10-kDa蛋白(CC10;也被称为如。球会细胞分泌蛋白或分泌球蛋白家族1A成员1 (SCGB1A1))已鉴定为涉及的介质之一[1]。CC10是club细胞的主要产物,在周围气道中尤为丰富,有助于气道完整性的维持和修复[2]。小气道损伤的后果从越来越多的肺部疾病中涉及小气道功能障碍可以清楚地看出。此外,还报道了哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和移植后闭塞性细支气管炎患者外周气道中cc10表达细胞相对丰度的缺陷[3.- - - - - -5]。这些观察结果支持了俱乐部细胞和CC10在控制这些气道完整性和在损伤后介导快速修复反应方面的重要作用。事实上,多项研究表明,表达cc10的细胞可能通过其自我更新和分化特性发挥部分保护作用[6]。除CC10外,其他俱乐部细胞产品可能有助于气道防御吸入触发器,如成员的细胞色素P450酶家族,可能有助于解毒吸入有毒物质。
CC10是分泌球蛋白家族中的一员,具有抗炎和免疫调节的作用[1]。研究表明,CC10和基因多态性在人体内起着重要的作用,说明了CC10的重要性SCGB1A1基因在包括哮喘和慢性阻塞性肺病在内的一系列炎症性肺部疾病的发病机制中的作用。此外,敲除小鼠模型已经揭示了CC10在维持上皮完整性中的重要性,尽管最近一项使用烟雾暴露的研究未能显示出增加的易感性Scgb1a1−−/老鼠(7]。值得注意的是,小鼠气道中CC10的生理表达与人类存在很大差异,因此,必须谨慎解释小鼠气道中CC10和俱乐部细胞功能的研究数据。CC10很容易从肺扩散到体循环,许多研究表明,它是一种基于循环水平增加的气道通透性的生物标志物,例如,吸烟者[8]。然而,由于肺损伤,CC10在肺中的表达降低。有趣的是,血清CC10降低最近被证明与COPD中1 s用力呼气量的加速下降有关,尽管观察到的相关性的幅度有限[7]。
的主要机制之一的内源性抗炎活动CC10似乎能够抑制核转录因子(NF) -κB活动通过抑制磷酸化抑制剂,IκBα[9]。在本期杂志中欧洲呼吸杂志Tokitaet al。(10提供证据表明,CC10也可能抑制脂多糖或il -13暴露的人原代支气管上皮细胞的粘液分泌。他们在气-液界面培养这些细胞,以允许粘液纤毛分化,并显示在20 ng·mL的CC10−1抑制黏液素MUC5AC和中性粒细胞趋化剂IL-8/CXCL8的分泌和mRNA表达。的观察CC10抑制磷酸化NF-κB和细胞外signal-regulated蛋白激酶1/2提供洞察的作用机制CC10,即使没有已知的受体。通过这种方式,作者证明了CC10不仅直接影响促炎介质的产生,还可能调节上皮重构[11]。这项研究的优势包括使用原代的、分化良好的支气管上皮细胞,尽管似乎只使用了来自一个供体的细胞。没有关于供体间差异或来自特定患者群体的气道上皮细胞对CC10抑制活性的敏感性的信息。因此,将这些发现转化为病变的气道尚不容易。最后,未来的研究使用细支气管上皮培养系统来代表含有足够数量的俱乐部细胞的外周气道,这可能有助于深入了解内源性CC10的产生在调节上皮重构中的生理作用。
T。okitaet al。(10]进一步证明,在生理相关浓度下,CC10可能有助于维持周围气道内的稳态。这是否意味着CC10是治疗炎性肺部疾病的候选药物?人类的CC10可以很容易地以重组形式产生,而且似乎是稳定的。一项小型临床试验的结果已经发表,其中重组人(rh)CC10在双盲、安慰剂对照设计中进行了评估[12]。可能由于样本量小,本研究未能显示鼻腔给药rhCC10对季节性变应性鼻炎致敏原症状的影响。此外,对患有呼吸窘迫综合征的早产儿应用CC10的研究也显示了良好的结果,而且没有安全问题[13]。这样的研究可能为我们提供重要的见解,即一个重要的内源性自我调节分子是否也可以作为一种有效的治疗剂。由于慢性损伤通常是慢性炎症性气道疾病的基础,因此对慢性炎症性气道疾病的治疗应进行长期评估,这是一项重大而又重要且有趣的挑战。
脚注
利益冲突:未申报。
- 收到了2014年5月14日。
- 接受2014年7月1日。
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