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大多数人都携带两个野生型的M型等位基因serpina1.编码α的基因1抗胰蛋白酶。严重α缺乏症的95%1-抗胰蛋白酶与Z等位基因(Glu342Lys;表示纯合子中的PiZZ),并与α的保留和聚合作用1- 肝细胞内的intrypsin [1].这些聚合物含有与新生儿肝炎,肝硬化和肝细胞癌有关的过期酸 - 席夫阳性,抗酶抗性夹杂物。伴随着缺乏循环α1-抗胰蛋白酶预设Z α1-抗胰蛋白酶纯合子与早发性肺气肿。聚合物的α1- 由于局部炎症和香烟烟雾暴露的结果,肺内部的形式[2].它们也已在具有α的个体的皮肤中鉴定1-抗胰蛋白酶缺乏及脂膜炎[3.[来自α的个体的肾活组织检查1-抗胰蛋白酶缺乏及血管炎[4.].尚不清楚这些聚合物是否在循环源上局部地形成或沉积在这些组织中,以及脱毛聚合物是否与任何疾病表型相关。我们评估了α的聚合物吗?1-抗胰蛋白酶存在于血清中,它们的来源,以及它们是否与PiZZ α患者的临床特征相关1抗胰蛋白酶缺乏症。在这项调查中,我们用抗-α使用ELISA1- 钛合金聚合物单克隆抗体(2c1)[5.]评估血浆中聚合物的存在518个单独的pizzα1抗胰蛋白酶缺乏症;2) α的个体1- 伊硝素缺乏肝移植的缺乏;3)293个具有α混合物的个体1抗胰蛋白酶表型。2C1抗体的特异性通过使用它从有或没有阳性信号的个体血浆中免疫沉淀聚合物得到了证实(图1一个).
518名PiZZ患者的血液样本1-抗胰蛋白酶基因修饰物研究[6.,以检测是否存在循环聚合物。肺活量测量按照美国胸科学会标准进行;未进行胸片检查和乙酰胆碱激发试验。年龄(p=0.13)、1秒用力呼气量(FEV)无显著差异1)(p = 0.36),fev1/强制生命能力(FVC)比率(P = 0.91)和烟雾卷烟(P = 0.24)在本研究中注册的受试者之间(p = 0.24),2007年报告的372个受试者[6.].518名PiZZ患者中有517人有可量化的聚合物,其中1名无聚合物患者之前接受过原位肝移植。通过ELISA和Western blot分析评估扩增治疗中存在聚合物,因此,报告当前或过去扩增治疗的248名个体和26名人口统计学数据不完整的个体(包括接受过肝移植的个体)被排除在进一步分析之外。循环聚合物在8.2 ~ 230.2 μg·mL范围内-1在剩下的244个人与pizzα1抗胰蛋白酶缺乏症。平均值SD.浓度为36.3±33.3μg·ml-1,男性含量较高(平均42.8 μg·mL)-1,范围8.2-230.2μg·ml-1),平均为32.2 μg·mL-1,范围8.2-183.0μg·ml-1;p=0.02)和COPD受试者(42.6 μg·mL)-1相对32.5μg·毫升-1;p = 0.02)。单因素分析揭示了聚合物浓度与FEV之间的关联1/ FVC比率(-0.411,SE.0.116;P <0.0005),但浓度与吸烟史、吸烟包年或开始吸烟年龄之间无相关性。对数转化聚合物水平每增加一个单位,慢性阻塞性肺疾病(COPD)的发病率就更高(OR 3.6, 95% CI 1.4-9.1)。平均值SD.等离子体α1244例PiZZ α患者中有233例使用-抗胰蛋白酶1- 钛合金缺乏从获得测量的缺乏0.26±0.08 mg·ml-1,循环聚合物的浓度与总α有一定的相关性1抗胰蛋白酶(r = 0.41, p < 0.05)。总α1-抗胰蛋白酶水平在COPD患者和非COPD患者分别为0.29和0.24 mg·mL-1,两组的聚合物比例分别为14.8%和13.3%。该队列不是设计来评估肝病的,因此任何相关性都必须被认为是探索性的。然而,那些自述肝功能异常、肝病或肝硬化的个体有更高的聚合物水平(以及聚合物占总α的比例更高)1- antiTrypsin)比没有自我报告这些条件的人。
通过使用来自一名54岁带有PiZZ α的男性的系列样品,进一步明确了循环聚合物的来源1-抗胰蛋白酶缺乏接受原位肝移植。他有12个月的外周水肿、肝硬化、门脉高压、胃食管静脉曲张和肺功能正常的病史。在他的病情恶化并出现脑病发作后,他接受了原位肝移植。大门静脉血栓延长了手术时间,患者出现高钾血症再灌注损伤,需要术中血液滤过。他的术后护理很顺利。血液样本分析显示,血浆中α的水平1-抗胰蛋白酶最初很低,但从0.2 mg·mL开始上升-1到2.1 mg·ml-1肝移植后。循环α.1- 在移植之前检测到钛合素聚合物,但在程序后迅速下降(图1 b).这可能部分与术中血液过滤的要求有关,但水平在术后阶段继续下降。将术后下降拟合为指数衰减函数,可估计循环聚合物的半衰期为30小时1抗胰蛋白酶)。但其半衰期明显短于单体α1-抗胰蛋白酶(4-5天),提示聚合物通过不同的机制从循环中清除。4天后,循环聚合物水平无法检测(聚合物的定量下限为0.4 μg·mL-1),表明它们从zα出现1- 在肝脏内合成的钛合金。的确,虽然α1-抗胰蛋白酶也由肺上皮细胞分泌[7.[11个肺移植的11个pazz个体仍有循环聚合物(未示出的数据),从而增强了血清聚合物产生的假设从α产生1- 在肝脏内产生的钛素。
最后,293个混合α个体的队列1- 钛合金表型用于建立循环聚合物是否可以识别α的个体1抗胰蛋白酶缺乏症。该队列来自Alpha-1基金会DNA和组织库(Coral Gables, FL, USA),由α组成1- 钛素表型(n):mm(200),mz(20),zz(20),sz(20),fz(5),ss(3),ms,ms(20),zmheerlen(3)和zmmalton(2).没有个人接受α1- 钛合金增强治疗。结果表明,循环聚合物的存在100%敏感,89%特异于检测20 pizzα1- 293个基因型混合的抗胰蛋白酶纯合子(图1 c).在对Z和另一种等位基因(M,S,MMALTON和MHEERLEN)的个体中也检测到聚合物的杂合。循环聚合物的存在是70%敏感,99%在鉴定Z等位基因时具体(PIXZ,其中X是除Z以外的任何等位基因)。用正常α中的200个体中的一个中检测到低信号1-抗胰蛋白酶表型(PiMM),但没有一个SS纯合子,谁有轻微的α1抗胰蛋白酶缺乏症。我们已经表明,其他严重的缺陷等位基因,包括MMALTON(52phe删除)α1- antiTrypsin,也形成聚合物[8.].类似地,轻度S缺陷等位基因(Glu264Val)形成聚合物[9.]但以较慢的速率,在肝脏和较温和的血浆缺陷中保持较少。这与三个小毒性α中的循环聚合物的缺失一致1- 在这项研究中的抗脂人。由2C1抗聚物抗体识别的表位是未知的,但是体外研究表明它是特异性的,无论α中的潜在突变如何1- antiTrypsin基因[5.].因此,它将检测由其他聚合物形成等位基因产生的循环聚合物。这可能代表严重α的有用筛选试验1抗胰蛋白酶缺乏症。
我们的数据显示,我们的数据表明,循环聚合物存在于所有患有PIZZα的个体中1- - 钛合金缺乏,它们来自肝脏。探索性数据表明循环聚合物浓度和肺和肝病之间的可能关联。现在需要进一步的研究来确定循环聚合物的时间稳定性以及该生物标志物是否可用于预测具有PIZZα的个体中的临床重要成果1抗胰蛋白酶缺乏症。然而,如果目前的先导分子进展到临床试验,循环聚合物将有助于监测旨在阻止聚合的小分子的有效性[10].
致谢
作者要感谢所有参加α的人1-抗胰蛋白酶基因修饰研究的热情支持和参与。我们还要感谢E. Silverman (Boston, MA, USA)对手稿的评论,以及R. Crapo (Salt Lake City, UT, USA)对肺测量数据子集的审查和质量保证。
脚注
支持声明:L. TAN由剑桥国家卫生研究所(NIHR)生物医学研究中心提供支持;J.A.狄更斯是一名医学研究委员会(MRC)临床培训研究员和袋装学生的受援人员;D.L.Demeo得到了Doris Duke临床科学家生涯发展奖的支持;S.J.Marciniak是一个MRC高级临床研究员;和i. haq由glaxosmithkline支持。这项工作由MRC(英国)和NIHR大学学院伦敦医院生物医学研究中心提供资金。
利益冲突:可以在本文的在线版本旁找到披露www.www.qdcxjkg.com.
- 收到了2013年6月29日。
- 公认2013年11月25日。
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