对参与临床试验的临床医生和科学家来说,识别和治疗嗜酸性哮喘亚型已经获得了新的重要性。这发生在一种抗白介素(IL)-5单克隆抗体(mepolizumab)作为哮喘治疗候选药物的濒临死亡之后[1]基于诱导的痰嗜酸性粒细胞的试验中的复活鉴定治疗响应表型[2那3.].结果的改善是惊人的。通过评估临床状态和嗜酸性粒细胞来识别治疗反应表型,将接近于零的效应值转换为哮喘加重降低50%的大规模效应值。现在的重点是气道疾病的临床试验设计,以及如何识别疾病亚型以测试新的治疗方法。D的一篇文章asgupta等.[4.],在这个问题上欧洲呼吸杂志在过去10年的随机对照试验中,研究人员报告了一项关于痰嗜酸性粒细胞这一生物标志物使用的系统综述,并特别评估了其对研究设计、分析和样本量的影响。
长期以来,哮喘药物治疗一直以β为基础2-激动剂和皮质类固醇,这些药物会定期重新配制,以调整其临床疗效。新的畅销疗法的前景仍然是希望和必要,但难以实现。基础科学家阐明了哮喘的病理生物学途径,并与药物化学家和免疫生物学家合作,开发了特定途径的治疗方法。一旦一种药物通过了安全障碍,下一步就是临床试验,以证明药物对哮喘患者的疗效,这是一个3期试验。虽然这一链中的每一步都是至关重要的,但当一种药物准备进入第三阶段试验时,智力和财务投资已经是巨大的,在这个阶段的一个错误尤其昂贵。正是在这种背景下,我们需要审视哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的现代药物开发。
我们从mepolizumab的故事中学到的是,针对一个非常特定的途径设计的药物实际上针对一个非常特定的途径。如果这种途径对被测试的人不重要,那么药物就几乎没有效果。合乎逻辑的下一步是询问这些途径及其重要性,IE。可以识别临床相关性。部分答案在于使用生物标志物。这种方法的原理是使用生物标志物来识别病原体途径活跃的人,称为子型[5.],然后用途径特异性治疗治疗它们。我们在生物标志物发现中看到了一种技术革命,在“OMICS技术”到这一领域的应用。最近的一个例子是使用肝素,使用IL-13刺激的支气管上皮细胞的转录组织鉴定的血清生物标志物[6.],并将其连接到lebrikizumab的治疗反应,靶向IL-13途径的单克隆抗体[7.].除了定义内型外,IE。研究对象的选择,生物标志物也可以作为结果的衡量指标。这是有用的,因为它证实了治疗实际上正在达到目标,并可能允许更小的样本量,而药物剂量和效应大小估计的问题正在建立。
在此范例中,示例大小计算以两种方式相关:首先识别内型,IE。受试者选择,第二,药物效果的测量。文章作者:Dasgupta等.[4.]解决了这些问题的第二个问题。他们的系统文献综述确定了在过去十年中患有哮喘和COPD的20个随机对照试验,用痰嗜酸性粒细胞作为结果测量。他们表明,样本量估计可以受到数据表示方法的影响,以及通过研究设计,具体的分析统计方法,估计最小临床重要差异(MCID)及其方差。虽然诱导的痰液采样需要相对简单的技术,但对于一些中心来说,这可能是一种艰难的技术。用于诱导,处理和计数的协议有许多可能的变化。尽管存在这些差异,但诱导的痰嗜酸性粒细胞计数对于这些变化似乎令人惊讶。结果可以以几种方式表达,例如干预后% - 预干预%,折叠变化(后干预%/ pre-Dinult%)和基线的百分比变化,Dasgupta等.[4.评估这三种不同的方法。与基线相比的百分比变化似乎是不稳定的测量方法。折数变化和绝对百分比变化都具有良好的统计测量特性,建议使用。
构成MCID的问题需要更多的工作。D.asgupta等.[4.]提出15%绝对变化的MCID,这是一个很大的变化,可能不会广泛适用。它在他们评估的特定研究设计中表现良好,顽固性嗜酸性哮喘患者接受皮质类固醇戒断。但这是一个罕见的群体,他们正在进行一项非常具体的研究方案,皮质类固醇戒断,除了测试附加治疗。他们提出的MCID似乎也与痰中嗜酸性粒细胞阈值>3%与临床严重恶化风险增加有关的其他数据相冲突。虽然fold change缺乏立即的临床解释,但它确实有一个明确的MCID,可以应用于一定范围的绝对百分比计数。
这项工作还强调了内型在人群中的流行程度将如何对样本量产生重大影响,除非充分解决这一问题,否则可能会得出关于药物疗效的错误结论。例如,如果一种药物(比如抗il -5疗法)能使嗜酸性哮喘患者的哮喘加重降低50%,那么研究人群中嗜酸性哮喘的患病率将影响观察到的总体效应大小,从而影响研究的力度和样本量要求。虽然在所有参与者都患有嗜酸性哮喘的人群中,效应大小可能为50%,但如果这种内型的流行率像在许多临床环境中一样减少一半,那么总体效应大小将减少一半,IE。达到25%,对功率和样本量估计产生重大影响。
对气道疾病的异质性的认识对药物治疗具有重大影响。最有前途的消息是,通过核算这个问题,药物开发可以以更可预测的方式进行,并且可以对新疗法进行理性决策。途径特异性疗法需要考虑通过对象选择或通过调整样本量估计的研究人口中该途径的患病率。生物标志物是这项努力的重要组成部分,以及D的工作asgupta等.[4.]显示最佳使用生物标志物所需的必要分析范式。
脚注
利益冲突:可以在本文的在线版本旁找到披露www.www.qdcxjkg.com.
- 收到了2013年3月4日。
- 公认2013年3月21日。
- ©2013人队