抽象
噻托溴铵,长效抗胆碱能药物,交付通过HandiHaler或通过RESPIMAT。随机对照试验表明,噻托RESPIMAT会增加死亡的风险。我们比较死亡率的噻托溴铵RESPIMAT之间的风险与药物吸入器。
在综合初级保健信息数据库中,我们定义了年龄≥40岁、随访≥1年的患者源人群。根据处方数据,我们定义了噻托吡肟的使用(雷司敏或汉地哈勒)。在这些事件中,死亡风险是使用Cox比例风险回归分析计算的。
从源头人口,11 287例噻托溴铵提供使用24个522集。496例同时暴露于药物吸入器或RESPIMAT死亡。RESPIMAT使用与与心血管/脑血管死亡(调整HR 1.56,95%CI 1.08-2.25)的风险最高死亡的近30%风险增加(校正的HR 1.27,95%CI 1.03-1.57)相关联。风险较高的患者比没有患者(HR调整1.02,95%CI 0.61-1.71)共同存在的心血管疾病(HR调整1.36,95%CI 1.07-1.73)。
噻托溴铵RESPIMAT使用与死亡率增长了近30%,与药物吸入器相比,相关和关联性最强心血管/脑死亡。目前还不清楚这关联是因果或由于慢性阻塞性肺疾病的严重程度残余混杂。
抽象
噻托溴铵RESPIMAT用死亡率增加了30%相关联的与COPD药物吸入器相比http://ow.ly/mpmhp
介绍
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是全世界死亡的主要原因,而众所周知,慢性阻塞性肺病相关死亡的速度增长[1]. 慢性阻塞性肺病的特征是肺功能的进行性下降,治疗不能逆转。支气管扩张剂是COPD症状治疗的主要药物,包括β2激动剂,抗胆碱能药和甲基黄嘌呤,单独或组合使用的2]。长效支气管扩张剂对产维持症状缓解更有效和比短效制剂方便[2]。噻托溴铵是每日一次,长期的开发,长效抗胆碱能吸入支气管扩张剂,维持治疗COPD的。疗效和噻托溴铵的安全性已被证明在随机对照试验中,COPD急性加重和统计非显著减少对死亡率显著风险较低[3]。噻托溴铵是由药物吸入器装置或者递送,单剂量干粉吸入器(DPI)或通过RESPIMAT软雾吸入器(SMI),一种新型的无推进剂的可吸入器。
噻托溴铵药物吸入器(思力华)是其临床效果已经建立了一些临床研究[强效长效支气管扩张剂3-6]。噻托溴铵药物吸入器相关的改善肺功能和安全性已经被报道在COPD患者的临床试验[五,7-11],包括迄今为止规模最大的研究替托品汉地哈勒疗效和安全性的长期随机对照研究(用替托品了解潜在的长期对功能的影响)。
噻托溴铵RESPIMAT SMI已经开发并提出了作为替代设备[12]。基于其较低的速度,RESPIMAT SMI改善肺药物沉积,降低口咽沉积,并且可能需要药物的较低剂量大于通常与任一干粉吸入器或计量吸入器[使用13,14]。
2008年,人们对噻托品的心脑血管安全性提出了关注。这些担忧基于1)Spiriva制造商Boehringer Ingelheim向美国食品和药物管理局(FDA)发布的一份报告,该报告汇集了29项安慰剂对照试验的数据,显示噻托溴铵治疗的患者中风风险增加;(2)荟萃分析和病例对照研究报告吸入抗胆碱药(异丙托品或噻托品)患者死亡率和/或心血管事件风险增加[15-17]。在他们向美国FDA初步报告,勃林格殷格翰公司还报告了噻托溴铵RESPIMAT SMI设备基于从三个1年的安慰剂对照试验数据死亡率的风险增加。在2010年1月,在使用噻托溴铵药物吸入器的美国FDA警告被否决的基础上,从隆起的研究数据和更新的荟萃分析(包括隆起的研究),指出现有的数据不再支持使用之间的关联噻托溴铵药物吸入器和中风,心脏发作或死亡心血管疾病的风险增加。[17]然而,对噻托溴铵的安全性的关注仍然存在ingh等。[18]发表了荟萃分析在2011基于从五个随机对照试验示出了50%的数据增加噻托RESPIMAT SMI的死亡风险与安慰剂相比。由于荟萃分析的S发布ingh等[182011年,D翁等。[19]。这些研究人员进行了一项荟萃分析COPD患者比较的吸入药物(吸入糖皮质激素,长效β受体激动剂和长效毒蕈碱拮抗剂)安全通过混合处理的比较。它们包括42个试验52名516名受试者,并报告在患者的死亡率(OR 1.65,95%CI 1.13-2.43)的风险增加噻托溴铵RESPIMAT SMI处理与噻托溴铵药物吸入器[19]。
目前可用的数据不允许与噻托溴铵药物吸入器,因为没有直接的头对头比较,迄今已经做了比较对死亡率的风险与噻托溴铵RESPIMAT治疗的患者强烈结论绘制。因此,我们进行了一项观察性队列研究,以死亡的风险比较使用噻托溴铵药物吸入器作为参考类别噻托溴铵RESPIMAT治疗的患者。
材料和方法
设置
这项研究是在综合初级保健信息(IPCI)项目数据库进行。IPCI是一个包含超过400名科医师(GP)在整个荷兰,谁自愿选择的数据提供给数据库完全基于计算机的病历人口为基础的纵向观察数据库[20]。在荷兰的医疗系统,患者用单GP谁充当医疗保健和信息的初级保健访问,住院和门诊人次看门人注册。目前,ICPI数据库包含超过一周百万活跃的患者信息。该IPCI数据库包含匿名患者识别信息(年龄,性别,患者识别号码和GP的注册信息),叙述,症状,体征,GP和专科诊断,处方,体检结果,化验值和专家的信件摘要。基层医疗国际分类(ICPC)是患者投诉和诊断的编码系统,但他们也可以输入自由文本[21]。因此,医疗记录不仅包括全科医生的诊断和症状,还包括专科护理的结果和总结。处方数据包括产品名称、配药数量、给药方案、配方、强度和适应症。由荷兰皇家药房协会维护的国家药物数据库,根据世界卫生组织推荐的解剖治疗化学(ATC)分类方案,可以对处方进行编码。IPCI遵守欧盟关于医疗数据在医学研究中二次使用的准则,并已被证明对药物流行病学研究有效[22]。良好的药理流行病学研究指导原则严格遵循由IPCI数据库上工作的所有研究人员[23]。
来源人口
来源人口由在IPCI数据库中注册的所有患者,年龄≥= 40年,并与今年≥1有效的数据库的历史。这意味着,这种做法已经在≥1岁和病人已被注册到GP为≥1年提供数据到数据库IPCI。这1年的预注册期间被要求表征患者共存共病的条款。研究期间持续从2008年1月1日至2011年6月1日。
噻托溴铵队列
所有在随访期间接受噻托溴铵处方的患者(分为初始组和普遍使用组)都被纳入噻托溴铵队列。队列输入是第一个处方(Respimat SMI或HandiHaler:inception队列)的日期,或是对流行用户开始随访的日期。使用事件是根据相同类型的重复处方创建的。
的患者被认为是从RESPIMAT SMI切换到药物吸入器,或当作为一个切换器反之亦然。受试者从噻托溴铵的使用(无论是RESPIMAT SMI或药物吸入器),直到使用的插曲(30天到账户结转),随访或死亡的结束,无论哪个先发生的停止日期的事件开始接踵而至。死亡被分配到曝光的类别,如果在使用过程中或停止使用之后最多30天发生。
死亡
为了评估死因,患者的完整的医疗文件进行了审查和死因资料无论从医院出院字母检索(当患者在医院抢救无效死亡),从死亡证明或死亡的原因为由GP记录。审查信息的研究人员被蒙蔽药物(设备)曝光。死因被分为呼吸死亡(不包括肺癌),心脑血管死亡,死亡与癌症有关,其他原因或造成未知。谁死了心脑死亡和呼吸死亡的组合将患者分为前。谁死于安乐死的患者被排除在分析之外。
协变量
作为协变量,我们考虑了吸烟史、潜在的共病(哮喘、心绞痛、缺血性心脏病、外周动脉疾病、心肌梗死、中风或短暂性缺血性发作、心力衰竭、室性心律失常、高血压、血脂异常、癌症、肺炎、帕金森病、抑郁症、痴呆,糖尿病和肾功能衰竭)和联合用药,均在噻托溴铵使用开始日期进行评估。吸烟史分为“吸烟史”和“禁烟史”。吸烟的定义是通过对患者电子医疗档案的广泛搜索,包括使用药物戒烟。同时使用的药物包括中枢神经系统药物、影响脑血管和心血管系统的药物以及影响呼吸系统的药物。
COPD的存在被认为是在分析中一个单独的协变量。的患者被认为具有基于1 2)自由文本搜索COPD)任一的ICPC特定代码的存在对于COPD即ICPC_R95(慢性阻塞性肺病),或ICPC_R91(慢性支气管炎),或包括“慢性阻塞性肺病”或“慢性支气管炎”或“肺气肿”。
因为我们并没有对所有患者肺功能检查的数据和肺活量测定没有系统记录在数据库IPCI,COPD的严重程度是基于经过验证的算法,并成功地被其他研究小组使用[24-26]. 在每次治疗开始之日,根据1)全身皮质类固醇处方的数量,2)治疗下呼吸道感染的抗生素数量,3)之前的COPD恶化住院时间,评估COPD的严重程度,(4)治疗前一年全科医生就诊次数。5) 此外,我们还包括在发作前一年内去呼吸内科就诊,作为慢性阻塞性肺病严重程度的指标。
统计分析
为了比较的噻托溴铵使用SMI RESPIMAT或药物吸入器,在处理事件的开始患者的基线特征,非参数Mann-Whitney U检验应用连续变量和分类变量的卡方检验。
Cox比例风险回归分析进行计算到粗(未调整)和调整后的危险比(HR)和其用于与所述噻托RESPIMAT SMI或药物吸入器的相关联的所有原因的死亡风险95%CI。最终的模型中在调整内置用于吸烟,COPD严重性(如所描述的),慢性阻塞性肺病的持续时间(时间从支气管扩张药物,直到治疗事件的开始的第一处方),先前使用噻托溴铵和调整上的所有因素,通过更改粗HR超过5%。
敏感性分析通过对死亡原因、心血管疾病(心律失常、缺血性心脏病、心力衰竭、高血压、外周动脉疾病和中风)的潜在共同发病率、随访期间第一次使用噻托吡肟(Respimat SMI或HandiHaler)的情况进行分层分析,并排除切换的情况。此外,我们重复分析的第一步是不考虑30天的延迟,第二步是将发作期延长到下一个阶段(即处方之间没有未处理的情节)[27]。
最后,为了控制噻托吡姆舒匹特SMI的差异处方(更严重的慢性阻塞性肺病或更潜在的共病患者最好是处方舒匹特SMI的通道偏差),我们对处方舒匹特SMI的倾向评分进行了重复分析调整。首先,建立了一个包含所有控制变量的逻辑回归模型,以估计tiotropium Respimat SMI处理的倾向分数。Cox模型按倾向评分的十分之一进行分层[28]。所有统计分析均使用SPSS/PC 20.0统计软件包(SPSS Inc, Chicago, IL, USA)进行。
结果
噻托溴铵使用者队列
在409 680例患者的总人口来源,我们定义了11个287噻托溴铵用户的队列。从这些患者的处方记录,噻托溴铵使用24 522次(无论是药物吸入器或RESPIMAT SMI)分别划定。平均±SD患者在第一次治疗情节的开始年龄为68.1±11.6年和病人51.9%为男性。6560出来的11 287例(58.1%)的已经在规定的队列条目噻托溴铵(无论是药物吸入器或RESPIMAT SMI)的处理并因此被认为是普遍的用户。噻托溴铵的入射用户的,70%被规定为药物吸入器第一处理和30%的RESPIMAT SMI。平均±SD噻托溴铵的使用时间是每治疗事件155±232天。
患者在第一次服用替托品汉地哈勒或舒米帕特SMI时的基线特征描述在表格1。慢性阻塞性肺病严重程度和心血管疾病共病(心绞痛,外周动脉疾病,心肌梗死,中风或短暂性脑缺血发作,心脏衰竭,血脂异常),癌症,糖尿病,肾功能衰竭和肺炎(于前一年插曲开始)噻托溴铵药物吸入器或噻托溴铵RESPIMAT SMI的用户(之间显著不同表格1)。合并使用的药物,例如阿片类,全身性皮质类固醇,抗生素,降脂药,抗血小板药,利尿药,血管紧张素转换酶抑制剂,粘液溶解剂,短效抗胆碱能药和短效β-激动剂还者规定的噻托溴铵之间显著不同的药物吸入器与患者被规定噻托溴铵RESPIMAT SMI(表格1)。在考虑所有治疗事件时,我们观察到汉地哈勒替托品和地托品Respimat SMI的使用者在基线特征上存在类似的差异(表2)。
全因死亡率
在总共11,973年的治疗期间,496名患者死亡。在496例死亡患者中,372例(75.0%)接受了替托品汉地哈勒治疗,124例接受了替托品舒米特SMI治疗(25.0%)。在呼吸抑制剂暴露期间,死亡率为60.7 / 1000人年,而在汉地哈勒暴露期间,死亡率为37.6 / 1000人年。在粗分析中,与使用汉地乐相比,使用噻托吡肟与死亡风险增加50%相关(粗HR 1.57, 95% CI 1.28 - 1.92) (表3)。这一风险的增加取决于混杂因素的调整(年龄、性别、吸烟、慢性阻塞性肺病严重程度(包括专科就诊)、慢性阻塞性肺病持续时间、噻托溴胺使用前发作情况和日历时间)(调整后HR 1.27, 95% CI 1.03 - 1.58) (表3). 未观察到剂量-反应关系。
原因别死亡率
死亡的原因是心血管或在158名患者(31.6%)脑血管,呼吸在95名患者(19.1%),癌症在139名患者(27.6%),其他原因在51名患者(10.2%)或未知的53例(10.7%)。噻托RESPIMAT和死亡风险之间的关联是最高的为心脑血管死亡原因(调整HR 1.56,95%CI 1.08-2.25),其次是呼吸系统死亡(调整HR 1.34,95%CI 0.80-1.22.22)(表4),尽管95%CI分别为宽和重叠的。
当重复分析,排除患者谁死死亡(N = 29)既有心血管和呼吸系统原因,该协会仍然(调整HR 1.60,95%CI 1.06-2.40)(数据未显示)。
敏感性分析
风险较高的患者同时存在心血管疾病(HR调整1.36,95%CI 1.07-1.73)的患者比没有(调整HR 1.02,95%CI 0.61-1.71)(表5). 排除改变噻托溴铵配方的事件不会改变使用Respimat和死亡之间的关联(校正HR 1.23,95%CI 0.98–1.55)。进一步的敏感性分析显示,其他假设的影响很小,但由于数据较少,失去了统计意义。当a)排除流行的使用者,b)不考虑30天的遗留效应,或c)将治疗期延长到下一期时,这种关联仍然存在(表5)。只考虑药物的使用(调整HR 1.17,95%CI 0.85-1.60)的第一集时,该协会是最低的。最后,使用RESPIMAT和死亡之间的联系仍然在倾向分数调整(调整后HR 1.32,95%CI 1.05-1.67)。
讨论
在这项对年龄≥40岁的荷兰普通人群的观察性队列研究中,我们发现使用噻托溴铵Respimat SMI的患者与使用噻托溴铵HandiHaler的患者相比,死亡风险增加了近30%。原因特异性分析显示心血管死亡的风险最高。
重要的是,同时存在心血管疾病的患者使用噻托吡肟的死亡风险高于未同时存在心血管疾病的患者。由于慢性阻塞性肺病与多种共病相关,包括心血管疾病,而且由于慢性阻塞性肺病合并心血管疾病的患者通常被排除在随机对照试验之外,我们的观察性队列研究提供了关于噻托吡肟胺SMI安全性的新而重要的数据。
到目前为止,很少有数据可在噻托溴铵药物吸入器和RESPIMAT SMI之间的头对头比较。在两个30周,双盲双模拟,交叉研究的汇总分析,207例患者随机接受每日一次的噻托溴铵RESPIMAT SMI,噻托溴铵药物吸入器或安慰剂[12]。虽然这项研究显示,噻托溴铵RESPIMAT SMI的非劣效性与在改善肺功能方面的噻托溴铵药物吸入器的比较(用力呼气量在1秒)和死亡率方面没有显著差异,但在患者显著较高的全身暴露处理噻托溴铵RESPIMAT SMI每日10微克。在日本COPD患者最近的研究,但随着后续的持续时间较短,噻托溴铵相比5微克的安全性和有效性通过RESPIMAT SMI至18微克噻托溴铵药物吸入器和没有观察到在两种制剂[的安全性和有效性的差29]。
据我们所知,我们的研究是第一个在随访期间长时间的比较大规模噻托溴铵的两个设备的安全性。我们也观察噻托溴铵RESPIMAT SMI治疗的患者死亡的小风险增加。目前还不清楚这是否是一个真正的协会或是否这种关联可以通过干扰因素来解释。据信,噻托溴铵RESPIMAT结果的噻托溴铵的较高的血浆浓度的改进的递送增加的抗胆碱能心血管效应的风险(心律失常)[18]. 我们主要观察到心血管和脑血管死亡的风险增加,并且有潜在心血管疾病的患者支持这一假设;但是,我们没有确定明显的剂量-反应关系,尽管需要注意的是,在荷兰,噻托溴铵Respimat SMI的注册剂量为5μg,每天一次,并且上述剂量被视为非标签剂量。
对于所有的观察研究,我们的研究都有自己的长处,但也局限。这项研究的主要力量是研究设计,其大型队列的大小和可用的共病背后的详细信息。此外,正如我们从一个初级保健数据库,其中病人数据前瞻性地考虑到患者护理的收集,不论任何研究问题,选择偏差是不可能使用的数据。此外,所使用的源人口是代表一般人群的,从而有利于我们的结果的普适性。
作为观察,该研究是偏见和混淆敏感。的确,看着患者的基线特征时,噻托溴铵RESPIMAT SMI处理与噻托溴铵药物吸入器,有人注意到,噻托溴铵RESPIMAT SMI治疗的患者有较严重的慢性阻塞性肺病,更多的时候咨询了呼吸内科医生,并有更多潜在的(心血管)合并症。由于这些因素可能在使用RESPIMAT SMI和死亡率之间的关联重要的混杂因素,它要进行调整后的分析是很重要的。要调整COPD的严重程度,我们使用已经成功地利用其他研究小组的算法[24-26]。为了控制由指示混淆,我们进行了在我们的倾向得分为是规定的噻托溴铵RESPIMAT SMI的可能性调节敏感性分析和相关性仍然存在。尽管有这些措施,其余混杂,包括慢性阻塞性肺病严重的混淆可能仍然是一个问题。理想情况下,COPD严重应该由肺功能,优选-支气管扩张后进行评估。然而,在初级卫生保健,肺功能不常规评估并没有系统地记录在数据库中。最后,由于数据库的性质,曝光基于处方数据,而不是实际的药物摄入。
勃林格殷格翰公司目前正在开展的TIOSPIR试验中,一个大型的国际安全研究阐明死亡的噻托溴铵RESPIMAT SMI治疗的患者的风险,使用噻托溴铵药物吸入器作为参考类别。该研究纳入了多达17名000谁是病人随访2年以上,审判的结果预计将在2014年[三十]。此外,作为TIOSPIR审判中排除病人在过去一年近代史心肌梗死,不稳定或心律不齐或住院的患者心脏衰竭危及生命(纽约心脏协会III或IV级),我们的数据应被视为增值,因为我们不排除这些患者。我们建议,等待进一步的数据可用时,医生应该意识到COPD患者的心律失常或心血管疾病的病史可能是特别危险。
脚注
利益冲突:可以在本文的在线版本中找到披露www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2013年1月11日。
- 公认2013年3月7日。
- ©ERS 2013