抽象的
肺动脉高压(PH)是一种无治疗选择的致命疾病,其特征是肺血管阻力升高和继发性右心室衰竭。肺动脉高压的病因是多种多样的,发病机制复杂。尽管细胞微粒子的确切作用仍有部分了解,但越来越多的证据表明,微粒子在PH病理生理学中发挥积极作用。PH值患者的微细颗粒循环水平高于对照组在体外或体内产生的微粒可以诱导内皮功能障碍,干扰凝血途径或调节炎症现象。这些生物信息的新传送器是否有助于收购和/或维持改变的内皮表型在pH中未探索,需要进一步研究。
介绍
肺动脉高压(PH)的特点是肺小动脉广泛阻塞和闭塞,导致肺血管阻力的进行性升高,随后右心衰竭和死亡。肺动脉重塑导致PH发病和进展的确切机制仍不清楚。然而,许多疾病的诱发因素和/或促成因素已经被确定,包括炎症、内皮细胞功能障碍、异常的血管壁细胞增殖和突变骨形态发生蛋白受体2型(Bmpr2)基因1- - - - - -3.].
细胞间精确和动态的串扰对细胞行为至关重要,包括细胞增殖、凋亡、分化、迁移和生存,因此对适当的组织组织和稳态至关重要;不正常的细胞串扰会导致癌症和PH值的发展[4,5].通过直接细胞 - 细胞接触,各种可溶性生物活性因子和通过细胞微粒发生细胞之间的信息的这些良好调节的方法[6,7].
微粒是在激活剂或物理或化学胁迫下在激活期间从各种细胞类型释放的血浆膜囊泡片段(尺寸0.1和1μm),包括细胞凋亡[6,7].体液中的微粒构成异质群体,不同于细胞源(内皮细胞,血小板,白细胞和红细胞),数量,尺寸,抗原组合物和功能性。在各种病理状态下,它们的浓度明确和不同地增加,包括心血管疾病(表格1)[8].实际上,与对照受试者相比,pH(没有相关的心血管疾病的第1和第3组没有相关心血管疾病的第3组和3组)的患者表现出更高的微粒水平[9- - - - - -11.].这种增加可能表明微粒可能参与疾病的发病和进展。本文综述了支持微粒子在PH发病机制中的潜在作用和重要性的证据。
微粒的一般考虑因素
可检测的不同细胞来源(血小板,红细胞,白细胞,内皮细胞)微粒的微粒在健康受试者的血浆中循环(图1 b)。循环微粒水平各种心血管疾病增加,包括不受控制的心血管危险因素,稳定和不稳定的动脉粥样硬化病变,心力衰竭,心律失常和炎症血管疾病(表格1)[8].等离子体中微粒的存在反映了微粒产生和清除之间的一种活跃的平衡。肝脏和脾脏的吞噬活性都有助于从健康动物的血浆中去除微粒[12.,13.].循环水平的微粒水平的变化可能在健康受试者和心血管障碍患者中具有重要的临床信息。微粒在其表面上显示各种生物活性物质和受体,并含一组浓缩细胞因子,信号传导蛋白,脂质和核酸。将微粒的组成使其生物学效应下列,是它们源自母细胞的功能,以及用于它们的产生的刺激。因此,循环微粒的量和性质影响了生理或病理条件下的有益或有害生物学作用。实际上,各种实验证据报告了循环微粒之间的显着间相互关系(产生体内或在体外)其他破坏血管稳态的主角。微粒可以调节血管反应性(特别是内皮依赖性弛豫),干扰凝血途径,增强或降低炎症现象并影响新生生成过程。我们关于微粒的一大部分知识是基于从血栓形成疾病的研究中发出的数据[14.].然而,最近的数据阐明了它们作为细胞串扰载体的作用,在非动脉粥样硬化心血管疾病的发病机制中具有意义,包括肺血管疾病(表格1)。
作为内皮功能障碍调节剂的循环微粒
内皮功能障碍是在pH的开发和进展中的枢轴元素,无论疾病源如何[15.].功能障碍内皮显示出不同程度的,几种介质的不平衡生产(血管收缩剂与血管舒张药;活化剂与平滑肌细胞生长的抑制剂;促炎与抗炎信号;prothrombotic与抗血栓形成物质)导致过量的血管收缩,平滑肌增生和肺血管改造[1- - - - - -3.].此外,已在特发性肺动脉高压(PAH)中报道了内皮细胞增殖和内皮细胞凋亡之间的正常平衡的紊乱[16.,17.].实际上,积累证据支持早期内皮细胞凋亡增加的概念,并且在疾病的后期阶段降低内皮细胞凋亡可能导致PAH [18.].符合这一假设,我们最近报道了从PAH肺试样产生的主要肺内髓细胞表现出各种内在异常,并呈现改性的促进剂,抗性抑制表型[4,17.,19.].尽管我们已经证明FGF2自分泌环路活性的增加是获得这种改变的内皮表型所需的机制之一[17.],肺动脉高压过程中肺内皮细胞修饰的确切性质以及凋亡和抗凋亡表型之间的平衡,目前仍只部分了解。此外,小鼠内皮细胞单层完整性的改变,如内皮过氧化物酶体增殖物激活的受体-γ或内皮BMPR2信号通路的选择性破坏,足以使PH发生变化[20.,21.].
与对照受试者相比,不同的组在pH患者中报道了循环内皮微粒(EMPS)的不同子集的浓度增加[9- - - - - -11.,支持结构损伤增加,细胞激活和/或凋亡增强。事实上,血小板内皮细胞粘附分子(PECAM)的水平+)和血管内皮(VE)-钙粘蛋白+EMPs也与几个血流动力学肺动脉血管重构参数相关(无花果。1)[10.]和炎症生物标志物[11.].疾病的疾病也似乎影响了微粒水平:amabileet al。[10.]报道,与慢性肺病相关的pH受试者相比,PAH患者患有较高水平的EMP,而Diehlet al。[11.与非血栓栓塞性PH受试者相比,血栓栓塞性PH受试者中含有e -选择素的EMPs水平更高。
这些循环微粒的起源(系统性与肺内皮细胞)仍然是一个有争议的问题。虽然CD105呈跨肺梯度+(endoglin) EMPs已被观察到,提示肺血管床内有局部微颗粒释放,CD31无明显变化+(PECAM) CD144+(VE-cadherin)和CD62e+(e-Selectin)通过肺脉管系统观察到EMP水平[9,10.].这些结果,在不同PH来源的小样本患者中观察到,可以反映肺血管疾病患者内皮变化的异质性,取决于潜在的病因或病变发展阶段(早期)与后期)。这些发现可能支持某些特定的EMP群体可以通过全身或肺内皮释放。最后,不能排除缺乏用于检测微粒浓度的温和变化的测量方法的敏感性也可以解释这些结果。
循环的微粒是生物信息的必要载体,并且通过旁静脉或内分泌作用参与细胞通信[22.].微粒的细胞效应直接受到其表面所含的各种抗原的影响,这是气泡形成过程中细胞起源和刺激的作用[8].在体外或体内产生的微粒可诱发内皮功能障碍,干扰凝血途径或调节炎症现象[8].因此,T.联合航空- chalet al。[23.报道,从缺氧诱导的pH大鼠中分离的循环微粒可能影响血管基调。他们表明,这些微粒主要具有血小板和红细胞来源,损害了肺动脉内的内皮依赖性血管弛豫离体通过氧化应激的增加,通过肺内内皮细胞减少一氧化氮(NO)产生[23.].作者观察到主动脉和肺动脉的可比结果[23.].所有这些实验结果都支持循环微粒可能导致pH激发和/或扩增pH的引发和/或扩增,并鼓励进一步研究这种现象的精确致病机制。此外,我们不能排除微粒的产生及其对全身循环的迁移可以介导肺部和全身内皮之间的串扰,因此解释了在pH中观察到的外周内皮功能障碍[21.,24.,25.].
最后,循环EMP的测量还可以代表pH值患者的潜在新的预后工具。初步数据报告说CD62E循环的基线值+微颗粒,在任何特定治疗开始前测量,预测不良结局的发生(死亡和右心衰再入院)的小队列患者的混合病因的PH [26.].虽然这些结果未对其他EMP子集没有观察到(CD144+和CD31.+EMPS),应在较大的人口样本中确认,它们符合冠状动脉疾病中报告的数据[27.,心脏衰竭[28.]慢性终级肾功能衰竭[29.],从而确认其作为心血管疾病患者预后预测的生物标志物的潜在作用[30.].
作为炎症调节因子的循环微粒
现在,炎症在人类PH中起着重要作用:对PAH肺标本的组织学研究表明,由巨噬细胞、树突状细胞、T-和b -淋巴细胞和肥大细胞组成的血管周围浸润显著;循环中某些细胞因子和趋化因子水平升高,包括白介素(IL)-1β、IL-6、IL-8、CX3CL1、CCL2、CCL5和肿瘤坏死因子-α血清水平,这些可能与更糟的临床结局相关。支持炎症在疾病进展中的作用的证据最近由P大米等.[31.].然而,引发炎症的最初过程仍不清楚。
细胞微粒是炎症过程中的关键因素,因为它们有助于各种促炎细胞因子和趋化因子的内皮生产。已经显示微粒刺激IL-1β,IL-6,CCL2的释放,并诱导细胞间粘附分子(ICAM)-1,血管细胞粘附分子(VCAM)-1和E-SELICEN的表达[32.- - - - - -35.].此外,微粒为非胰腺分泌磷脂酶A 2提供优先底物,因此为透冬磷酸源,有效的促炎介质和血小板激动剂[36.].此外,最近的一项研究表明,来自脓毒症休克患者的微粒增加了内皮和诱导的内皮和诱导酶,环氧化酶-2和心脏核因子-κB的表达[37.].此外,densmore.等.[38.]已经证明肺内内皮源性微粒隔离能够在病理生理相关浓度下引发炎症级联反应[38.,39.].总之,这些发现支持循环微粒可以主动促进肺血管炎症在pH的发病机制中引发和/或扩增的观念。
微粒的促凝性能
血栓形成是心血管疾病发作和进展的关键机制,包括静脉血栓栓塞疾病,动脉粥样硬化和pH。从深静脉血栓形成迁移的凝血碎片阻塞的慢性血栓栓塞pH导致肺动脉的阻塞[40.].然而,肺动脉高压的病理标本在缺乏肺栓塞的临床或病理证据的情况下往往表现为血栓性病变[41.],建议原位凝血现象[42.].此外,PH值与高凝表型相关[43.]包括组织因子的血管上调[44.以及血液循环中Von Willebrand因子或纤维蛋白肽A水平的增加[45.].
微颗粒通过不同的机制参与血栓的形成。微粒子可以提供凝血酶复合物(viia和Xa)组装所必需的阴离子磷脂表面,促进凝血酶的生成。在某些情况下,微粒还直接暴露组织因子,血液凝固的主要细胞启动因子,在其表面。此外,微颗粒还可携带其他功能膜或细胞质效应剂(如选择素、GPIb - iiia、GPIb、Von Willebrand因子、花生四烯酸、血栓烷A2),可促进血栓前反应[22.].因此,微粒可以促进凝血酶产生体外,也有利于血栓传播体内[46.或将其促凝电位转移到靶细胞。微颗粒的血栓形成潜力已经在几个亚群中得到证实,包括血小板- [47.],内皮 - [48.,49.]或白细胞衍生的微粒[50.].
我们关于微粒的促进活性的大多数知识来自动脉粥样硬化,心脏手术和与心肌细胞炎症刺激相关的动脉粥样硬化,心脏手术和病症中观察到的数据,例如心脏缺血性。
循环全球探测剂以及组织因子的增加(TF+)的微粒水平已被报道在PAH患者中[9].此外,TF的水平+微粒和von Willebrand因子相关。有趣的是,TF的最高水平+-微颗粒在功能III-IV级和/或6分钟测试表现最弱的患者中观察到,提示微颗粒和功能状态之间存在潜在的相关性。在反复发生深静脉血栓的患者中观察到了类似的结果,深静脉血栓是急性肺栓塞发展的潜在触发因素[51.].
治疗这些微粒的这些生物学效应的精确分子机制仍在进行调查中,但是几个元素支持促凝血剂微粒可能会干扰pH患者凝血过程并以不同方式促进疾病发展的观念。高水平的促血管循环微粒可以有利于复发性深静脉血栓形成[52.],进而导致无声肺栓塞,并最终导致血栓栓塞后PH值[40.,53.].反之,网状病变和功能失调的内皮细胞可释放促凝微粒,导致血栓在肺血管间传播。局部血栓形成可加重微血管阻塞,增加肺动脉压力。这个假设得到了B的结果的支持akouboulaet al。[9[谁观察到颈静脉和楔形肺动脉之间的全球癌症微粒的浓度增加,表明局部释放促凝血剂微泡。然而,作者报告了TF的显着的过期梯度+微粒,其可以通过小尺寸的小尺寸(n = 20)和pH的非均相性疾病来解释[9].此外,血栓栓塞后PH实验模型的蛋白质组学分析表明,这种情况与循环微颗粒携带的凝血蛋白表达增加有关[54.].
微粒子在PH病理生理学中的潜在意义和遗留问题
鉴于上述数据,微粒在pH发病机制中的参与似乎是至少可粘的。实验和临床数据表明微粒在疾病进展中的多种作用,可以假设可能的全球计划(无花果。1C)。促凝血剂微粒可以增强局部和全身血栓形成性,导致肺动脉凝块。此外,促炎微粒也可以增加内皮炎症,局部细胞因子和生长因子释放。此外,微粒也可能有利于内皮细胞增殖。最后,循环微粒可以增强内皮功能障碍,降低不释放并恶化血管舒张/血管收缩体系平衡。总共,这些效果可以支持肺部血管重塑和血管阻塞,并应进一步鼓励体内和在体外确定其确切致病机制的研究。此外,最近的一项研究报道,环氧前列醇可以抑制全血中人类血小板-白细胞混合结合物和血小板微粒的形成,表明治疗可能会干扰微粒及其某些生物学作用[55.].因为我们知道微粒的性质体内也可能受到目前用于其隔离的方法及其测量的影响,需要建立关于标准离心方法的共识,以制备来自全血样的可怜的血小板血浆,以确定微粒表型和水平。迄今为止,微粒测量的适当方法仍然是辩论的问题[56.].流式细胞术方法在过去20年中被广泛使用,需要小样品体积并允许完全的表型分析。然而,流式细胞术不分析微粒功能,并且受到其敏感性差的限制,这是由激光相互作用与小囊泡(<500μm)的生物物理和光学性质产生的差。“捕获”和其他纯粹的生物学方法通知微粒功能,但不提供任何直接量化。动态光散射,原子力显微镜,通过单颗粒光学显微镜或阻抗的流动细胞仪代表未来的有希望的方法,允许更准确的微粒定量,但目前这些方法目前尚未适用于它们的临床研究成本或其可用性。
除了在pH中的微粒的潜在致病作用之外,微粒是血管生成的不同阶段的公知的调节剂。微粒的这些特殊效果取决于它们起源的细胞的刺激和活化状态,以及它们的浓度[57.,58.].实际上,通过促进毛细管样结构和促血管生成因子生产来显示血小板的微粒显示毛细血管结构[59.].相比之下,淋巴细胞和内皮衍生的微粒表现出Pro-或抗血管生成性质,这取决于用于其生产的刺激[57.,60.- - - - - -63.].这些微粒的额外特性强化了这样一种观点,即它们可能是疾病早期、中期和/或晚期PH发病机制中的潜在关键角色。
这些生物信息的新传送器是否有助于收购和/或维持改变的内皮表型在pH中未得到充分探索,并且需要进一步研究。因此,留有几个问题仍然有关本疾病的性质和真正重要性。pH值中的微粒的组合物是什么?它们的功能是什么?导致pH值中循环微粒的量增加是什么导致的?他们是有益还是有害pH?它们是否可用于疾病复发,预后和治疗疗效的监测?通过哪种潜在机制进行微粒引发并繁殖pH?
结论
与对照组相比,PH患者表现出更高的微细颗粒循环水平,目前尚不清楚这些生物信息的新载体是否有助于获得和/或内皮表型改变的维持,或仅仅是疾病进展的结果。然而,越来越多的证据表明,微粒是疾病的关键因素,它们可以作为一种有价值的生物标志物,用于预后分层和治疗效率监测。因此,更好地理解它们在疾病中的重要性是至关重要的,未来应该努力通过进一步探索微粒在肺动脉高压中的细胞方面以及临床意义来提高我们的认识。
脚注
利益冲突:披露可以在本文的在线版本旁边找到www.www.qdcxjkg.com.
- 收到了2012年6月2日。
- 接受2012年8月28日。
- ©2013人队