摘要
吸烟和哮喘相互作用,对临床、预后和治疗结果产生重要的不良影响。这篇综述研究了吸烟对哮喘的有害影响的最新证据,可能的潜在炎症机制导致这种反应改变,这些患者的管理选择和未来潜在的治疗方向。经常吸烟的人,尤其是女性,有患哮喘的风险。吸烟导致哮喘的患病率与一般人群中的患病率相对接近。患有哮喘的吸烟者的哮喘控制效果比不吸烟的哮喘患者差。吸烟对哮喘不良影响的机制包括气道炎症改变和皮质类固醇不敏感。戒烟可以改善症状和肺功能,但戒烟率低突出表明需要改进管理这些患者的策略。评估哮喘新疗法的临床试验需要招募吸烟者,以确定对哮喘吸烟表型有效的治疗方法。
吸烟是世界上可预防的过早死亡的主要原因,而众所周知,戒烟可大大降低患严重疾病的风险,如肺癌、心血管疾病、中风、慢性肺病和其他癌症[1].尽管有慢性呼吸系统症状,但值得注意的是,哮喘患者开始并继续吸烟,其患病率与一般人群的患病率相对接近。[2- - - - - -5].这一悖论的部分原因可能是吸烟的高度成瘾性和哮喘的缓解特征,特别是轻至中度哮喘。
关于慢性阻塞性肺疾病(COPD)(吸烟引起的气道疾病的原型),已经收集了大量的临床、功能、病理和管理数据,但直到最近,由于将吸烟者排除在机制研究和临床试验之外,人们对主动吸烟与哮喘之间的关系知之甚少,这反映了对招募慢性阻塞性肺疾病受试者的担忧。识别“哮喘吸烟表型”对旨在了解疾病机制和这一哮喘亚组的管理的研究具有重要意义。越来越多的人认识到吸烟会加重哮喘,这表明戒烟可能会给吸烟的哮喘患者带来额外的临床益处。此外,吸烟可以预测某些抗哮喘治疗的成功反应,但不能预测其他治疗的成功反应,并且改善吸烟哮喘患者的表型对未来临床试验的设计和药物开发将变得越来越重要。这篇综述研究了吸烟对哮喘的不良影响的证据,可能的潜在炎症机制导致这种改变的反应,这些患者的管理选择和潜在的未来治疗方向。本综述的数据是通过搜索Medline、Current Contents、PubMed、www.clinicaltrials.gov以及使用搜索词“哮喘”、“吸烟者”、“吸烟”和“戒烟”的相关文章的参考文献。会议的摘要和报告只有在与以前发表的工作直接有关时才列入。只收录了1980年至2012年间发表的英文文章。
吸烟是患哮喘的一个危险因素
积极吸烟与哮喘之间关系的流行病学证据缺乏一致性。人群研究受到横断面和病例对照研究设计的阻碍,使用不良的烟草烟雾暴露测量方法,以及由于依赖自我报告测量方法或问卷,由于回忆偏倚,可能导致哮喘诊断不准确。尽管如此,研究结果的总体模式表明,特别是女性吸烟者的哮喘患病率高于非吸烟者(表1) [6- - - - - -9].例如,加拿大全国人口健康调查[7]报告称,女性吸烟者的哮喘患病率比非吸烟者高70%,吸烟和性之间的相互作用在年龄<25岁的女性(OR 2.18)和体重较大的女性(OR较轻的吸烟者或非吸烟者)中尤为明显。大多数调查了吸烟和哮喘发作之间的时间联系的研究都支持这样一种观点:吸烟使个人患哮喘的风险显著增加(表1) [10- - - - - -14].为了阐明吸烟是因果因素还是替代性风险因素,研究人员对一大批临床转诊的患有过敏性鼻炎的非哮喘成人受试者进行了调查,以确定在10年随访中主动吸烟作为哮喘发作的额外风险因素的重要性[15].吸烟对过敏性成人中新发哮喘的发生有很强的预测作用。特别是,吸烟强度似乎明显相关,因为吸烟暴露的影响与新发哮喘的风险存在剂量反应。
一系列系统性的回顾和流行病学调查提供了令人信服的证据,证明父母吸烟与儿童患哮喘之间存在因果关系[44- - - - - -47].最近一项对76项研究进行的系统回顾和荟萃分析研究了暴露于产前或产后被动吸烟的影响,报告称哮喘发作风险增加21-85% [46].产前母亲吸烟对2岁以下儿童哮喘的影响最大,OR为1.85(95%置信区间1.3-2.5)[3.].在青少年和成人中,被动吸烟也与哮喘的发生有关[45].有趣的是,在OR为1.9 (95% CI 1.6-3.2)的成年人中,儿童时期暴露于被动烟雾已被证明与患哮喘的风险增加有关[48].
吸烟者哮喘的临床结果
据报道,吸烟的哮喘患者的发病率和死亡率增加(表1) [16].与不吸烟的哮喘患者相比,这类患者有可能出现更严重的症状和更糟糕的哮喘特异性生活质量,由于不定期就诊和频繁住院,这对医疗资源造成了巨大影响[17- - - - - -20.].此外,哮喘患者吸烟与哮喘加重频率较高有关[21],危及生命的哮喘发作次数增加[22],与不吸烟的哮喘患者相比,重度吸烟者哮喘死亡率更高[23].在怀孕期间,目前吸烟的哮喘患者比从不吸烟的哮喘患者病情加重更常见也更严重[49和胎儿生长异常更为常见[50].
与这些观察结果一致的是,吸烟的哮喘患者哮喘的严重程度更大(表1) [17- - - - - -20.].使用全球哮喘严重程度分类计划[51],对哮喘突发风险高的过敏性受试者进行了10年的随访,结果显示,吸烟状况和吸烟时间与哮喘严重程度呈剂量依赖性显著相关[24].与疾病严重程度联系最紧密的是那些吸>20包烟的人。主动吸烟和哮喘严重程度之间的强烈关联以及明确的剂量-反应关系的证明支持了因果关系。
然而,现在人们认识到,按疾病严重程度分类只是表明了一种静态特征,这显然不是日常临床哮喘的情况,临床哮喘的严重程度随抗哮喘药物用量的变化而变化。这些考虑促进了更有临床意义的哮喘控制概念[52,53].在瑞士基于人口的调查中,几项研究表明吸烟与哮喘控制不良之间存在密切关系[26],英国[25,27,法国[28]和美国(表1) [29].在一组具有新发哮喘风险的典型过敏个体队列中,吸烟状况和吸烟时间也与哮喘控制不良呈剂量依赖性相关[24].
与主动吸烟一样,被动吸烟对儿童和成人的哮喘控制和严重程度有许多不利影响。在哮喘儿童中,被动吸烟会导致哮喘症状评分、加重频率、缓解药物的使用、住院率和危及生命的发作次数增加[45].暴露于被动烟雾的哮喘成人症状控制较差,生活质量较差,肺功能较低,医疗保健利用较多[45,54].一项来自英国苏格兰的研究观察了公共场所禁烟禁令对酒吧工作人员气道炎症和生活质量的影响。禁烟4周后,患有哮喘的酒吧工作人员呼吸道炎症减少,呼出的一氧化氮从34.3 ppb降至27.4 ppb,哮喘生活质量评分提高了7.3分[55].
吸烟对肺功能的影响
吸烟可导致急性支气管收缩,特别是对基线肺功能降低的哮喘吸烟者而言[56,57].吸烟对慢性阻塞性肺病患者肺功能进行性下降的影响已得到证实[58],最近的研究表明,随着时间的推移,哮喘患者的肺功能也会加速下降[30.,31].在大多数纵向研究中,与患有哮喘的非吸烟者相比,患有哮喘的吸烟者肺功能下降的速度加快(表1) [30.- - - - - -34].例如,J埃姆斯et al。[34]证明了吸烟和哮喘对1 s用力呼气量(FEV)下降的叠加效应1),与健康吸烟者或哮喘不吸烟者相比,吸烟的哮喘患者的肺功能下降最快。然而,也有一些负面的研究[31,36],但其中哮喘吸烟者的数量相对较少,可能没有足够的能力检测烟草暴露对肺功能下降的影响。成年期肺功能加速丧失、遗传和环境危险因素(吸烟除外)以及儿童期肺发育过大也可能导致哮喘吸烟者持续气流阻塞[31,32].儿童时期有严重哮喘病史的人成年后继续吸烟的风险可能特别大。值得注意的是,哮喘患者的肺功能改变可在戒烟数周后得到改善[59].
吸烟和降低皮质类固醇敏感性
与不吸烟的哮喘患者相比,吸烟的哮喘患者对吸入糖皮质激素(ICS)或口服糖皮质激素短期至中期治疗在改善呼吸道症状、肺功能和加重率方面的有益效果不太敏感(表1) [37- - - - - -43].虽然增加ICS剂量可部分逆转无反应性[40],来自临床试验的证据表明,无论给药途径或ICS的配方如何,对糖皮质激素的敏感性均持续降低[16].关于ICS长期治疗对哮喘吸烟者肺功能下降率的影响,目前的数据有限。在一项对中度至重度哮喘成年患者的23年随访中,ICS并没有减少FEV的年度下降1吸烟的人[60除了一组有轻度吸烟史的男性。在进一步的观察研究中,FEV的下降速度1有哮喘的吸烟者中,未接受ICS的受试者每年的剂量从58毫升减少到接受ICS治疗的受试者每年的31毫升[61].为了支持这些发现,吸入布地奈德在预防肺功能下降方面的疗效在轻度吸烟者和轻度持续性哮喘的不吸烟者中相似[62].
现在越来越多的证据表明,烟草烟雾和哮喘炎症都可能诱导哮喘内型发生重要变化,激活的巨噬细胞和中性粒细胞占主导地位,就像早期COPD一样[63,64].因此,可以推测,持续暴露于香烟烟雾驱动哮喘气道的附加或协同炎症和重塑反应,从而解释了报道的肺功能加速下降和气流阻塞的严重程度增加。中性粒细胞也可通过释放中性粒细胞弹性蛋白酶和中性粒细胞弹性蛋白酶促进粘液高分泌通过支气管上皮杯状细胞和粘膜下腺黏液蛋白基因的诱导。慢性粘液分泌过多可能是FEV加速下降的另一个危险因素1.重要的是,已知气道中的中性粒细胞数量与肺功能的下降速率有关[65].大多数患有哮喘的吸烟者在哮喘气道中存在非嗜酸性内型,但与非吸烟者相比,哮喘吸烟者的肥大细胞数量也有所增加[66].由于暴露在香烟烟雾中的时间和强度不同,以及哮喘的持续时间和严重程度不同,吸烟和哮喘引起的相对炎症可能因人而异。
炎症、修复和病理修复(重塑)的调节也依赖于基质金属蛋白酶(MMPs)及其内在抑制剂(金属蛋白酶的组织抑制剂)的微妙平衡[67].与哮喘患者非吸烟者相比,哮喘患者痰中MMP-12浓度升高,且该水平与肺功能呈负相关,与痰中性粒细胞计数呈正相关[68].值得注意的是,过敏性炎症过程中释放的蛋白水解酶的混合物如.肥大细胞胰蛋白酶可以将MMP-12或MMP-9的不活跃的“pro”形式转化为活性形式,进一步增强MMP鸡尾酒的促炎信号。很可能吸烟和过敏性哮喘都在多个水平上提供了促炎症刺激,包括MMP调节失调,因此,可以增加肺损伤。
在过敏个体中,持续暴露于香烟烟雾和过敏原的组合可能对适应性和先天免疫反应产生复杂影响,导致不同的哮喘炎症内源性。人类和动物研究表明,聚芳香烃(存在于香烟烟雾和柴油烟雾的颗粒相中)有能力诱导过敏免疫反应,并增强T辅助性(Th)2型炎症[69,70].因此,在敏感人群中进展为哮喘很可能是那些经常吸烟的人。香烟烟雾中的刺激性物质也可能通过先天免疫反应诱发气道高反应性和气道慢性炎症[71,72],从而增加了患哮喘的风险。
长期暴露在香烟烟雾中不仅会增强过敏性th2引发的炎症[73],还包括th1介导的炎症反应[63,64].考虑到Th1/Th2混合炎症反应是形成更严重哮喘表型过程中的关键事件[74,在那些经常吸烟的过敏人群中,可能会出现更严重的疾病。中性粒细胞通常对皮质类固醇没有反应,人们可能会推测吸烟,通过诱导哮喘气道中中性粒细胞为主的内型[63,64],为哮喘治疗无反应奠定了基础。在一些哮喘吸烟者中发现的少颗粒性炎症表型也对皮质类固醇不敏感[37].解释吸烟哮喘患者皮质类固醇无反应性的其他可能机制可能与氧化应激有关。吸烟可诱发氧化应激,氧化应激不仅激活核因子-κB信号通路,还会改变组蛋白去乙酰化酶(HDAC)/组蛋白乙酰转移酶的平衡通过HDAC2的翻译后修饰[75,76].解释所观察到的皮质类固醇无反应性的另一种可能机制可能是糖皮质激素受体α:β比值降低,这在健康吸烟者和哮喘吸烟者中均可见[77].
除了试图解释对糖皮质激素反应性降低和疾病失控倾向的假定细胞和分子机制外,考虑不依从性的作用也很重要[78]并误诊为慢性阻塞性肺病。研究表明,在40岁时被诊断患有哮喘的吸烟者中,多达三分之一的人实际上可能患有慢性阻塞性肺病[79或重叠气道疾病。此外,暴露在香烟烟雾中可增加ICS颗粒大小,从而减少其在气道中的沉积,从而降低对皮质类固醇的敏感性[80].
呼吸道感染是哮喘加重的主要诱因,这可能对吸烟哮喘患者哮喘控制不良有直接影响。许多医生认为,吸烟的哮喘患者更容易受到呼吸道感染,尽管在这一领域的具体研究有限。Vernaskeet al。[81]评估了101例哮喘加重住院患者的基线特征。鼻病毒检测与哮喘住院密切相关,在调整基线哮喘严重程度后,鼻病毒阳性患者更有可能是当前吸烟者。Patelet al。[21的研究报告称,哮喘患者吸烟与哮喘加重的频率较高相关。此外,欧洲共同体呼吸健康调查的结果似乎表明,急性细菌性哮喘加重可能与父母吸烟有关[82].
哮喘与戒烟
除了戒烟对整体健康有好处这一显而易见的考虑之外,戒烟可能对控制哮喘的几个具体方面也有好处。尽管有关于吸烟对哮喘症状、肺功能和皮质类固醇反应性的有害影响的报道,但只有少数研究检查了戒烟对哮喘结局的作用。总的来说,这些研究表明成功戒烟的哮喘患者症状和肺功能有所改善(表2).
Fennertyet al。[84],研究了14例哮喘患者在戒烟24小时和戒烟7天后的效果。停药后未观察到平均症状评分或支气管扩张剂使用的变化,但呼气峰值流量(PEF)明显增加。虽然24小时后气道对组胺的高反应性没有明显变化,但7天后有明显改善。有趣的是,两名参与者报告说他们的哮喘症状在戒烟后恶化了。那些复发的人说他们这样做是因为戒断效应,而不是因为恶化的哮喘症状。最近,在一项前瞻性研究中,对三组减少吸烟、完全戒烟或继续吸烟的哮喘患者进行了研究[83],戒烟的哮喘吸烟者在与哮喘相关的生活质量方面有显著改善,夜间和白天挽救β减少2-激动剂使用、ICS使用、日间哮喘症状和气道高反应性。值得注意的是,在减少吸烟剂中出现了较小的改善,这表明有明显的剂量反应效应。这些发现与一项大型纵向研究一致,该研究显示,在获得客观戒烟证据的吸烟者戒烟1年后,气道高反应性有所改善[72].最后,一项对32名哮喘吸烟者的研究显示,平均FEV在临床上有重要的改善1与继续吸烟的人相比,21名成功戒烟达6周的参与者中有10人的尼古丁含量为450毫升[59].此外,哮喘控制得到改善,吸烟哮喘患者的皮质类固醇反应性恢复,戒烟6周后痰中性粒细胞减少。
以上研究结果强调了戒烟对改善哮喘临床和病理预后的重要性。医生有责任提醒哮喘患者吸烟的额外风险,并参与戒烟干预措施。不幸的是,吸烟的强大成瘾性造成了一个巨大的障碍,即使对那些有强烈的戒烟欲望和多次尝试和长期治疗可能需要实现持久的戒断。然而,在成人哮喘患者中只有适度的戒烟率报告,一些研究报告称,患有哮喘的吸烟者不认为吸烟会对他们的哮喘造成严重问题。此外,戒烟的决定很大程度上取决于患者的信仰和习惯。尽管在最近的一项调查中,51%患有哮喘的吸烟者表示他们愿意参加戒烟建议会议[27],哮喘患者的戒烟率并不高[85].令人惊讶的是,在南澳大利亚的一项大型调查中发现,40%的吸烟哮喘患者不相信吸烟会对他们的哮喘造成严重的影响。86].
鉴于与烟草依赖相关的生理和心理成分之间的强大相互作用,目前的循证建议表明,戒烟规划应结合咨询(主要是问题解决/技能培训和社会支持)和尼古丁成瘾药物,以取得最佳效果[87].目前,戒烟治疗的一线药物包括尼古丁替代疗法、安非他酮和伐伦尼克林。此外,对尼古丁依赖机制的进一步了解最近已转化为改善尼古丁戒断的新药物[88].已知有几个因素可以表明吸烟者是否更有可能戒烟,这一认识可能会提高戒烟率。虽然没有在哮喘吸烟者中进行专门研究,但已知这些因素包括开始吸烟的时间较晚、以前戒烟尝试的时间较长、没有抑郁、低至中度尼古丁依赖、没有酒精问题、持续的动力水平、已婚和/或家中没有其他吸烟者[89].实际上,戒烟后哮喘的症状(主要是咳嗽)可能会发展或恶化[90].因此,应该告知想要戒烟的哮喘吸烟者,他/她的哮喘症状可能会在戒烟后的最初几周内加重。这类吸烟者将从抗哮喘药物的暂时增加中受益。此外,鉴于哮喘儿童极易受二手烟影响,应为吸烟的父母及其他家庭成员提供戒烟治疗[91]."为尼古丁成瘾者提供戒烟帮助"是世界卫生组织《烟草控制框架公约》确定的六项行之有效的政策之一,目的是扩大防治烟草流行的斗争[92],但要有效,这一方法需要与一项全面的烟草控制战略相结合[93].目前正在研究针对特定群体的进一步戒烟方法,包括哮喘儿童的吸烟父母(www.clinicaltrials.gov;NCT00862368)、患有哮喘的市中心多种族学童(www.clinicaltrials.gov;NCT01175369)、哮喘青少年(www.clinicaltrials.gov;NCT01170676)、前往急诊室就诊的哮喘患者(www.clinicaltrials.gov;NCT01079000)和怀孕期间及之后的母亲(www.clinicaltrials.gov;NCT00499915).
目前的药物治疗
除了戒烟,哮喘指南对吸烟哮喘患者的药物治疗建议一般来说与不吸烟哮喘患者没有区别(表3) [51].然而,这一观点可能会受到挑战,因为大多数药物治疗建议都是基于临床研究,在这些临床研究中,患者是经过精心挑选的,排除了现在的吸烟者或以前的重度吸烟者。考虑到主动吸烟在哮喘中的高患病率和这一特定亚群体哮喘控制水平不佳,缺乏关于管理吸烟者的最佳方法的信息令人严重关切[94].
除了短效β2-激动剂治疗,在第2步有症状的吸烟者是否应该通过添加低-中剂量ICS治疗?尽管患有哮喘的吸烟者对皮质类固醇的敏感性降低,但这些患者接受ICS似乎是合适的,原因有几个。首先,长期的ICS治疗可能会减少一些哮喘吸烟者的肺功能下降[60- - - - - -62].其次,并非所有患有哮喘的吸烟者都对ICS不敏感,这可能是因为吸烟史和/或气道炎症的不同。然而,大多数患有哮喘的吸烟者可能会继续有症状,尽管有ICS,这些患者需要加强治疗。在最近的几项研究中,加入长效β2-激动剂已被证明对患有哮喘的吸烟者有益[31,95,98],这可能是比增加ICS剂量更可取的选择[40],因为后一种选择可能产生不良影响。在患有轻中度哮喘的吸烟者中,与双倍剂量吸入氟替卡松相比,每日两次以250/50 μg的剂量吸入氟替卡松和沙美特罗联合使用可显著改善气道高反应性和气道口径[95].一个事后对“获得最佳哮喘控制”试验的分析发现,与单独吸入氟替卡松和沙美特罗相比,吸入氟替卡松和沙美特罗联合治疗可降低哮喘患者的加重率(每例患者每年0.20例)[42].一项对有有限吸烟史的哮喘患者的开放标签研究显示,作为维持和缓解治疗,吸入布地奈德和福莫特罗联合治疗有好处[98].关于其他选择,在一项概念证明临床试验中发现白三烯受体拮抗剂孟鲁司特可提高轻度哮喘吸烟者的早晨PEF值,但对轻度哮喘的非吸烟者无效,这表明白三烯受体拮抗剂对吸烟者可能有更大的益处[39].一项为期6个月的随机平行组研究评估了口服孟鲁司特、丙酸氟替卡松和安慰剂对1019例吸烟的慢性哮喘患者的疗效,初步发现,与安慰剂相比,两种干预措施在哮喘控制天数(主要结果)的百分比上有微小改善。www.clinicaltrials.gov;NCT00284856).在哮喘吸烟者的联合治疗中加入抗白三烯药物的疗效尚不清楚。最近一项为期12周的研究发现,吸入噻托溴铵可改善COPD伴发哮喘患者的肺功能,这表明吸入噻托溴铵可能对吸烟者有益,特别是在伴有持续气流阻塞的情况下[97].正在进行一项进一步的研究,以检查吸入噻托溴铵与吸入长效β的疗效2-激动剂用于哮喘吸烟者(www.clinicaltrials.gov;NCT00546234).
吸烟者哮喘的未来疗法
目前尚需要改进的治疗方法来管理无法戒烟的哮喘吸烟者,方法包括以戒烟为目标,以及开发恢复皮质类固醇敏感性和/或拮抗与哮喘吸烟者致病机制相关的促炎途径和氧化应激作用的药物[37,94].
戒烟的新方法
最近,对尼古丁成瘾相关机制的理解取得了进展,并转化为干扰尼古丁信号传导的新药物和疫苗,其中许多药物和疫苗目前处于临床开发的高级阶段,并有望取得进展[88].这些包括新的尼古丁药物产品,大麻素受体1拮抗剂,多巴胺D3受体拮抗剂和单胺氧化酶抑制剂。也许,戒烟管道中最活跃的领域是治疗性疫苗的开发和具有部分激动剂活性的天然尼古丁配体(如胱氨酸)的临床试验。胱氨酸是一种天然生物碱,是尼古丁的结构类似物,在α4β2尼古丁受体上具有部分激动性。在中欧和东欧国家,胱氨酸多年来一直被用于戒烟[99].正在进行的对照临床试验的结果正被迫切地等待着。尼古丁疫苗的工作原理是使免疫系统产生针对从吸烟中获得的尼古丁的抗体,从而减少尼古丁进入大脑的速度和数量[One hundred.].这降低了尼古丁产生的快感和其他有益效果。关于这种新的药理学方法的大量研究目前正在进行中。二期试验的积极结果报告说,这些疫苗是安全的,耐受性良好,并能够提高参与者的戒烟能力[101,102].如果成功,尼古丁疫苗将有助于对抗烟草成瘾,可能通过防止复发。
恢复皮质类固醇的敏感性
在一系列的在体外研究表明,低剂量茶碱可能通过增加HDAC2活性来恢复皮质类固醇的敏感性,而HDAC2在吸烟者中是被抑制的。初步数据表明,添加低剂量缓释茶碱可恢复哮喘吸烟者的ICS敏感性(根据肺功能测定)[96].如果更大规模的研究证实了这些发现,这种治疗组合可能对哮喘吸烟者的管理有价值。低剂量茶碱被认为至少部分通过抑制磷酸肌醇激酶(PI3K)起作用[103].基于临床前研究令人鼓舞的结果,表明PI3K-δ抑制剂可能逆转皮质类固醇不敏感性[104],选择性PI3K抑制剂正被开发为治疗皮质类固醇不敏感呼吸道疾病的新疗法,包括患有哮喘的吸烟者。根据研究显示,激活维生素D受体可能在哮喘中具有免疫调节作用,恢复皮质类固醇敏感性的另一种方法可能是使用维生素D [105,106].皮质类固醇耐药哮喘患者的外周血CD4+ t细胞在口服维生素D短疗程后恢复其对皮质类固醇的敏感性[106]和临床研究表明,评估这种方法对哮喘吸烟者的疗效。正在进行一项初步研究,以调查吸入超细倍氯米松是否可以克服哮喘吸烟者的皮质类固醇不敏感性,这可能是由于吸入的正常颗粒大小的皮质类固醇周围沉积受损所致[80],因为吸烟者的小气道疾病更为严重(www.clinicaltrials.gov;NCT01620099).
抗炎治疗
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)-γ激动剂对包括中性粒细胞和嗜酸性粒细胞在内的多种炎症细胞发挥抗炎作用[107].一项使用PPAR-γ激动剂罗格列酮的初步研究证实了轻至中度哮喘吸烟者的支气管扩张剂作用[108].口服罗格列酮的不良反应可能阻碍了其治疗哮喘的发展,但口服PPAR-γ激动剂吡格列酮治疗严重哮喘的临床试验正在进行中。他汀类药物具有抗炎作用,可能与治疗哮喘有关[109].有趣的是,阿托伐他汀短期治疗后,哮喘患者的哮喘生活质量评分有所改善。110],尽管他汀类药物治疗对轻中度哮喘的非吸烟者无效[111].大环内酯的免疫调节特性,包括对中性粒细胞的抗炎作用和它们恢复皮质类固醇敏感性的潜力,表明它们可能有益于哮喘吸烟者。然而,在ICS中加入阿奇霉素治疗12周后,并不能改善哮喘吸烟者的肺功能或当前的哮喘控制[112].
抗氧化剂
香烟烟雾中含有大量的氧化化合物,可导致哮喘患者气道炎症和皮质类固醇不敏感。迄今为止,尚未对患有哮喘的吸烟者进行抗氧化剂的研究,部分原因是缺乏适当的抗氧化剂,而这些抗氧化剂对与吸烟有关的其他呼吸道疾病如慢性阻塞性肺病有一致的疗效[113].然而,在未来,强力抗氧化剂可能在治疗哮喘吸烟者中发挥作用。
结论和未来方向
吸烟和哮喘之间的相互作用给研究者、临床医生和患者带来了多重挑战。哮喘吸烟者可能代表一种独特的“表型”,具有明确的免疫细胞变化,以及药理学效果受损和戒烟管理的不良行为反应。哮喘患者因吸烟引起的先天免疫失调最近有报道,但这种情况发生的原因以及如何调节尚不清楚。对哮喘吸烟者皮质类固醇不敏感的机制也知之甚少。鉴于并非所有患有哮喘的吸烟者对ICS不敏感,寻找这种不敏感的关键表型预测因子可能是未来研究的一个重要领域。越来越多的人认识到主动吸烟和哮喘确实是危险的联系,因此应该更努力地制定和鼓励安全有效的戒烟方案和避免策略。吸烟在哮喘中的高流行率,特别是在发展中国家,这些患者经历的哮喘控制水平很差,尽管目前的治疗方法,戒烟率很低,这些都突出表明需要改进哮喘吸烟者的治疗方法。重要的是,未来正在开发的哮喘新疗法的随机对照试验招募患有哮喘的当前和以前的吸烟者,包括那些有高强度吸烟史的人,以便进行适当的预先计划亚组分析。药品许可机构应该支持这一立场,在批准新的哮喘治疗方法之前,要求对患有哮喘的吸烟者进行适当的研究。
脚注
支持声明
R. Polosa关于吸烟和哮喘的研究目前得到了LIAF(意大利反吸烟协会;卡塔尼亚,意大利)。
权益声明书
R. Polosa和N.C. Thomson的意向书可在www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到了2012年5月8日。
- 接受2012年7月26日。
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