摘要
我们的目的是研究孟鲁司特治疗复发性哮鸣婴儿的有效性。
我们随机选取113例6 - 24个月的复发性喘息患儿,在8周的时间内每天接受安慰剂或孟鲁司特治疗。主要终点为无症状天数。次要目的是评价孟鲁司特对抢救用药、肺功能、气道反应性和呼出一氧化氮含量(F伊诺).临床反应和F伊诺功能剩余容量(FRC)和特异气道导度(sG亚历山大-伍尔兹)用婴儿全身容积描记仪测量功能剩余容量时的最大流量(V”马克斯,FRC)使用挤压技术记录气道反应性,并通过剂量测定乙酰甲胆碱激发试验评估气道反应性。
孟鲁司特组和安慰剂组每周无症状天数变化无显著性差异(3.1-3.7天)与2.7-3.1天,p = 0.965)。在次要终点没有发现显著差异,即。急救药物的使用,FRC,sG亚历山大-伍尔兹,V”马克斯,FRC,F伊诺或两组之间的气道反应性。
孟鲁司特治疗对非常年幼的反复哮鸣患儿无症状天数、抢救用药、肺功能、气道反应性或气道炎症均无影响.
吸入糖皮质激素(ICS)是治疗复发性哮鸣学龄前儿童的首选长期对照药物。白三烯受体拮抗剂(LTRA)已被提议作为所有年龄组的替代疗法[1,2].LTRA孟鲁司特据称可以改善哮喘控制效果[3.- - - - - -5、肺功能、气道反应性[3.,6,7]和呼出的一氧化氮馏分(F伊诺) [8在2岁以下的儿童中作为单一疗法使用时。虽然许多试验已经证明孟鲁司特对大龄儿童有益且耐受性良好,但很少有试验在婴幼儿哮喘患者中进行。孟鲁司特治疗对于有哮喘症状的婴儿是一种安全的治疗选择[9,10]但只有一项研究表明孟鲁司特对肺功能、气道炎症和哮喘控制有积极作用。这项研究是在一个小的、选定的喘息婴儿亚组中进行的[11].
在学龄前儿童喘息障碍中,推荐使用基于症状模式的发作性和多发性喘息表型[12].发作性(病毒性)哮鸣的儿童在发作之间不会丧失行为能力,而多触发表型的儿童在离散发作之间也会出现症状。本研究旨在评估孟鲁司特治疗对幼龄复发性喘息患儿无症状天数的疗效。第二个目的是评价孟鲁司特对肺功能、气道反应性、F伊诺以及使用急救药物。所要检验的假设是孟鲁司特对这些病人是一种有效的治疗方法。
方法
该研究得到了赫尔辛基大学中心医院(芬兰赫尔辛基)伦理委员会的批准。获得了孩子父母的书面知情同意。
在2004年9月至2008年4月期间,纳入了6-24个月足月出生的有呼吸困难和喘息问题的儿童,其中至少有一次喘息经医生诊断,并成功进行了甲基胆碱刺激试验(图1).符合所有入选标准的患者随访1-2周,在此期间,父母每天两次填写日记卡片。儿童按需接受吸入特布他林(每剂0.25 mg)通过钢垫片(Nebuchamber®;阿斯利康,隆德,瑞典),以缓解他们的呼吸道症状。随后,这些儿童被随机分配接受孟鲁司特(4mg口服颗粒配方)或安慰剂,每晚一次,持续8周。药物和Nebuchambers由赫尔辛基大学医院(芬兰赫尔辛基)药房提供。患者被随机分为四个平衡的区块进行治疗。安慰剂在外观和味道上与活性药物相同,是由活性药物制造商捐赠的。如果患者需要类固醇治疗,他们将退出研究。
主要疗效结果为无症状天数。在接诊和治疗期间,家长保留了孩子呼吸系统症状的每日记录卡,用视觉模拟评分(VAS)分别记录了孩子喘息、呼吸困难或呼吸急促的白天和夜间评分,评分范围从0(无症状)到10(最严重的症状)。无症状日定义为白天和夜间VAS评分≤0.5,且未使用抢救药物。在第一次访问期间,由经验丰富的哮喘护士在指导会议上对父母进行了记录症状的培训。次要疗效终点为肺功能、气道反应性、F伊诺,抢救药物的使用和病情恶化的次数。过敏是通过食物或空气过敏原的皮肤点刺试验(SPT)阳性来确定的。
使用商用设备(Babybody Masterscreen;Jaeger GmbH, Wurtzburg, Germany)根据先前描述的协议[13].功能剩余容量(FRC)和特异气道导度(sG亚历山大-伍尔兹)用婴儿全身体积描记仪测量[13- - - - - -15].此后,功能剩余容量下的最大流量(V'马克斯,FRC)采用其他地方报道的挤压技术进行记录[13,16].F伊诺通过对在线单呼吸测量的修改进行评估[17]在在线补充材料中详细描述。剂量乙酰甲胆碱激发试验如前所述进行[13].刺激性剂量的乙酰甲胆碱可导致血压下降40%V'马克斯,FRC(PD40V'马克斯,FRC)确定。
该研究旨在根据主要终点,检测治疗组之间的差异,即。治疗结束时无症状天数的比例。在计算样本量时,采用5%显著性水平、单向假设和90%的幂函数。我们使用了之前一项研究设计的数据,研究对象为患有呼吸道合胞病毒(RSV)细支气管炎的住院婴儿[18].通过预测喘息婴儿的相似效果,本研究估计两个治疗组需要56名婴儿,以检测统计上的显著差异。将所有每日日记卡变量作为基线变化进行分析。针对每个参数分析磨合期最后一周和治疗周的症状和救援药物使用情况。我们选择第七个治疗周作为终点。
对于分类变量,采用χ 2检验或Fisher’s exact检验,而肺功能和炎症标志物治疗比较采用Mann-Whitney’s u检验或unpaired t检验。使用重复测量的方差分析分析无症状天数和抢救药物使用的时间和组之间的相互作用。在事后分析无症状天数和抢救用药的变化与特应性湿疹、哮喘家族史、SPT阳性、嗜酸性粒细胞总数和哮喘家族史的关系F伊诺值采用重复测量的方差分析进行检验。使用SPSS 17.0软件(SPSS Inc., Chicago, IL, USA)对数据进行分析。
结果
病人
总共113名符合纳入标准的婴儿和幼儿被随机分配到研究中。
在图1研究流程图显示,一组254名儿童不是随机的。56例患者随机接受孟鲁司特治疗,57例接受安慰剂治疗,总共93例患者完成了研究。5名随机分组的患者由于缺乏父母的依从性而不得不退出治疗,2名患者由于在磨合期间经历了病情恶化而退出治疗。113例患者的基线人口统计资料见表1.
大多数受试者(74%)为男性,随机分组时平均年龄为15个月。在我们的研究小组中,83%的儿童在感冒期间和感冒之间有呼吸困难和喘息。在磨合期间,儿童出现症状的平均天数为56%,平均每周使用救援药物3.6天。这些患者呼吸系统症状的平均持续时间为8个月。所有儿童都经历了反复发作的喘息,其中至少有一次需要医生诊断。34%的患者有因喘息而住院的病史。除了孟鲁司特组有哮喘家族史的比例更高(p = 0.091)外,两个治疗组在人口统计学和基线数据方面匹配良好。
根据返回的药物来评估对研究药物方案的依从性。在试验期间,研究药物的使用中位数为98%(范围为81-100%),两组之间的使用没有差异。
疗效评估
在运行期间,孟鲁司特组无症状天数和每周使用抢救药物的平均次数分别为3.1和14.4次,安慰剂组分别为2.7和10.6次。孟鲁司特组和安慰剂组治疗后无症状天数变化无显著差异:平均值±sd孟鲁司特和安慰剂的变化分别为3.1±2.7至3.7±2.9天和2.7±2.5至3.1±3.0天(p=0.965)(图2一个).此外,治疗组之间抢救用药的变化无显著性差异(图2 b).
在基线检查时,FRC中值为G亚历山大-伍尔兹和V”马克斯,FRC两组数值均在正常范围内,治疗后两组间上述参数变化无显著差异。基线时,中位(四分位数范围)PD40V”马克斯,FRC和F伊诺孟鲁司特组为0.58 (0.3-0.9)mg和15.6 (8.1-32.1)PPB,安慰剂组为0.49 (0.2-1.1)mg和19.4 (13.6-27.1)PPB。在基线,F伊诺对89名儿童进行了测量。在治疗期结束后,对总共77名儿童进行了美沙可林激发试验F伊诺对71名儿童进行了测量。各组之间这些参数的变化没有显著差异(表2).
孟鲁司特组7名患者和安慰剂组6名患者在8周的治疗期间被迫停药(图1和表3).10例患者因病情加重需要全身治疗而被停药。在这些恶化方面,两组之间没有显著的统计学差异。孟鲁司特组有2名儿童因呼吸困难住院,安慰剂组有4名儿童因呼吸困难住院。在孟鲁司特组和安慰剂组中,分别有17名和20名儿童因呼吸道症状需要医生的帮助(表3).
在事后分析,我们测试了治疗的有效性在无症状天数和使用救援药物的哮喘预测因素的患者。治疗的反应独立于是否同时存在特应性湿疹、哮喘家族史、SPT阳性、总嗜酸性粒细胞计数或F伊诺.
安全
通过临床评价和不良反应监测来评价安全性和耐受性。不良经历包括患者在治疗期间的任何不利变化或恶化。孟鲁司特治疗一般耐受性良好。孟鲁司特组和安慰剂组治疗期间临床或药物相关不良经历的比例分别为82.4%和9.6%,差异无统计学意义(p = 0.271, p = 0.380)。表S4和S5列出了治疗期间的药物相关和临床不良经历。孟鲁司特组中没有患者因研究人员认为与药物相关的不良事件而停止治疗。
讨论
本研究探讨孟鲁司特治疗对6-24月龄复发性喘息患儿临床体征及客观指标的影响。结果显示,8周孟鲁司特治疗对这些患者的无症状天数、抢救用药、加重次数、肺功能、气道反应性或气道炎症程度均无影响。治疗的反应与是否同时存在特应性湿疹、哮喘家族史或SPT阳性无关。在阳性方面,孟鲁司特治疗耐受性良好。
哮鸣的病理生理学和治疗效果随年龄的变化而变化。在安慰剂对照研究中,孟鲁司特已被报道对有持续症状的学龄儿童是安全有效的[3.],以及患有持续性[4或间歇性症状[5].LTRAs阻断半胱氨酸白三烯的作用,后者催化从嗜酸性粒细胞、肥大细胞和肺泡巨噬细胞中产生的炎症级联[19].孟鲁司特改善学龄儿童肺功能,减少由运动、冷空气和乙酰胆碱引起的支气管收缩[3.,20.]及学龄前儿童[6,7].此外,在学龄哮喘儿童中,孟鲁司特已被发现可改善炎症生物标志物[21].然而,与低剂量ICS治疗相比,它在> - 2岁儿童中的效果一直较差[22].孟鲁司特优异的安全性、口服给药途径、每日一次给药,以及可能更好的治疗依从性是其优点。由于孟鲁司特的安全性和口服给药的方便性,孟鲁司特似乎是治疗幼童的一种有吸引力的药物。
我们检验孟鲁司特对年幼反复发作的喘息患儿的有效治疗假设。在治疗前,83%的患者在感冒期间和之间出现呼吸困难或喘息,他们可能表现为多触发喘息。其余的人则忍受着令人讨厌的病毒式喘息。儿童平均每周3天使用抢救药物。调查对象的呼吸系统症状平均持续时间为~ 8个月。需要强调的是,我们研究中的儿童代表了大量年幼喘息儿童中的一个亚组。我们的医院是一个三级中心和儿童评估可能代表更严重的范围。
国家哮喘教育和预防计划建议医生考虑对持续需要对症治疗的儿童进行每日控制性药物试验,>每周2天,>为4周[1].根据国家哮喘教育和预防计划,专家小组的证据排名是D,即。专家组一致的判断,没有涉及该主题的临床文献。首选的治疗方法是每天服用低剂量ICS,包括孟鲁司特等替代治疗[1]最近,儿科哮喘的PRACTALL(实用过敏)指南也提出孟鲁司特偶尔也可以作为喘息患儿的一线治疗[2].然而,几乎没有证据支持这些建议。欧洲呼吸学会任务小组推荐的多触发器哮鸣和ICS或孟鲁司特在儿童复发哮鸣的试验基础上推荐使用ICS维188bet官网地址持治疗[12].根据最近的荟萃分析,在ICS治疗期间,复发性喘息的婴儿和学龄前儿童的症状更少,肺功能也得到改善[23].我们的结果并不完全支持国际哮喘指南中目前的建议。显然,评估孟鲁司特治疗复发性哮鸣幼童的有效性的试验太少。
我们研究的阴性结果与V的报道一致一个一个德尔斯伯格et al。[9], 6-24个月的非常年幼的儿童被医生诊断为哮喘或至少3次“哮喘样”发作,用孟鲁司特或安慰剂治疗6周。一半的患者已经在接受ICS治疗。这项研究主要是为了评估安全性。各研究组的不良反应没有差异。在本试验的次要结果中,治疗组在缓解哮喘症状方面没有显著差异。然而,与我们的发现相反,在事后分析表明,与安慰剂组相比,孟鲁司特组在有过敏性鼻炎或特应性皮炎病史的患者或父母为哮喘患者的儿童中使用抢救药物的天数明显减少。类似地,最近的一项研究报告了孟鲁司特治疗4周对10-26个月的喘息婴儿明确亚组的肺功能、气道炎症和症状评分的有益效果。这些孩子有反复发作的哮喘史,过敏史,升高史F伊诺(>15 ppb)和哮喘家族史阳性[11].
我们研究的一个局限性是患者的异质性,因此,孟鲁司特在某些亚组中可能有一些看不见的有益作用。我们的复发性哮鸣患儿中,83%为多触发型,17%为病毒性哮鸣,我们没有根据特应性或家族史进行选择。在S特劳布et al。[11,只有有过敏症状和有哮喘家族史的哮喘患儿才被纳入研究。因此,遗传异质性和不同的喘息表型可以解释婴儿对孟鲁司特的不同反应[12].几项研究表明,父母有哮喘、湿疹或过敏性鼻炎病史的幼儿在出生后3年内频繁喘息,其患持续性哮喘的风险增加[24].如果将这些特征作为纳入标准,那么就有可能在表型方面达到一定程度的同质性,并使抗炎治疗产生积极反应的可能性最大化。早期的数据还表明,与非特应性儿童相比,特应性喘息患儿对ICS治疗更有可能产生反应[25].然而,在最近的一项荟萃分析中,ICS的有益效果被发现与特应性疾病无关[23].在孟鲁司特研究的亚组分析中,对治疗的反应也与特应性状态无关。值得注意的是,在这个最小年龄组的儿童可能太小而没有完全表现出特应性。
我们的主要疗效指标是无症状天数。此外,我们评估孟鲁司特对抢救用药的影响,以及对基线肺功能、气道反应性等客观指标的影响F伊诺,作为炎症的标志,结果都是阴性的。虽然肺功能测量可能关联差与症状得分喘息婴儿的父母,在我们先前的研究中,这是循环进行的有症状的婴儿,增加气道反应与基线肺功能下降,有关的历史physician-confirmed喘息和特应性特征(13].有证据表明,肺功能下降和气道反应性增加预示着晚年哮喘的发展。我们最近发现婴儿肺功能下降与3岁时呼吸系统疾病和治疗需求相关[26].因此,对于有哮鸣的婴儿,治疗效果的评价最好也包括这些客观的终点。迄今为止,对婴儿进行的研究中很少有测量到肺功能的客观数据。我们以前也证明吸入布地奈德可以改善sG亚历山大-伍尔兹肺功能减退和反复呼吸道症状的婴儿[25].相比之下,目前还不清楚在这个年龄是否可以通过任何治疗来改变气道反应性。
婴儿呼吸功能的测试需要专业知识,我们承认在目前的研究中使用的每种技术都有潜在的局限性,错误来源和内在的可变性可能会混淆结果。然而,肺功能是根据使用容积描记术和快速胸腹压技术的标准化方案评估的[27,28],并使用先前验证过的方法测量气道反应性[13].甚至在测量F伊诺,通过使用改进的单呼吸技术,努力使呼气空气取样过程中的流量标准化;尽管如此,目前的研究结果可能已经被周围和上呼吸道一氧化氮干扰了[29].
我们研究中使用的功率计算是基于RSV细支气管炎研究[18].有可能权力是基于不切实际的巨大治疗效果,这意味着招募的患者太少,这可能部分解释了负面结果。与近期有呼吸道合胞病毒毛细支气管炎病史的儿童相比,有哮喘症状的婴儿可能症状更少。然而,在Bisgaardet al。[30.],在磨合期间,儿童出现症状的中位数为81%,而RSV细支气管炎研究的儿童出现症状的中位数为100% [18].
在Bisgaardet al。[30.]尽管与安慰剂相比,高剂量ICS显著增加了无症状天数,但无法确定无症状天数的确切治疗结果。此外,我们的治疗期相当短。然而,在对S的研究中特劳布et al。[11, 4周的孟鲁司特治疗能够缓解症状F伊诺,改善肺功能。我们的研究也不是为了揭示孟鲁司特疗法的长期益处,如。孟鲁司特能减少病情恶化的可能性。这个问题,以及孟鲁司特作为附加治疗的价值,以及它在这个年龄组的特殊亚组中的益处,需要进一步澄清。
总之,8周的孟鲁司特治疗对反复喘息的幼儿无症状天数、抢救药物的使用、肺功能或气道反应性没有影响。治疗反应与未来哮喘的危险因素无关。这些发现与先前的研究一致,这些研究强调了抗炎药在减轻喘息、非常年幼儿童哮喘症状方面的低效性。需要对该患者组进行进一步研究,以确定对这些婴儿的安全有效治疗方法。
致谢
我们感谢T. Rito和H. Punkari护士(芬兰赫尔辛基赫尔辛基大学中心医院过敏部),他们对婴儿及其父母的技术和照顾。
脚注
这篇文章的补充材料可从www.www.qdcxjkg.com
支持声明
资助由赫尔辛基大学中心医院研究基金、西格丽德-尤瑟利斯基金会和芬兰过敏研究基金会以及默克研究实验室(IISP ID号33902)的无限制研究资助提供。资助机构在研究设计、数据收集和分析、决定出版或准备手稿方面没有任何作用。
临床试验
该研究注册于www.clinicaltrials.gov与标识符NCT00934713.
感兴趣的语句
A.S. Pelkonen、L.P. Malmberg和M.J. Mäkelä以及研究本身的兴趣声明可在以下网站找到www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到2011年10月6日。
- 接受2012年6月6日。
- ©2013人队