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氟喹诺酮类药物正迅速成为世界范围内治疗结核病的重要药物[1]。在药物敏感结核病,其使用目前正在调查中,根据美国胸科协会/美国疾病控制中心的指导方针,氟喹诺酮类药物时才会显示在患者接受常规方案谁目前严重不良反应[2]。然而,在耐药(DR),更具体地说,在耐多药(MDR)结核病中,氟喹诺酮类药物的作用得到了更好的确认。晚期氟喹诺酮类药物甚至被包括在广泛耐药(XDR)结核病方案中,因为它们可能对耐氯沙星菌株有一定疗效[3]。
下的浓度 - 时间曲线长达24小时后剂量(面积AUC24)通常被认为是氟喹诺酮功效的最佳预测值[1]。其中氟喹诺酮类,莫西沙星被认为是最杀菌,与效能媲美异烟肼,也似乎有一定的杀菌活性1]。最大浓度(C马克斯)莫西沙星超过防突变浓度[1]和400mg的当前推荐剂量是有可能抑制患者[60%抗性的出现4]。然而,就在结核病患者莫西沙星药代动力学数据是稀缺的,尤其是在MDR-TB方案的设置。
在这份前瞻性试点研究报告中,我们提供了接受二线治疗的耐多药结核或广泛耐药结核患者的药代动力学参数的初步数据。患者接受莫西沙星(Avelox®;拜耳勒沃库森,德国)口服为≥4天,以达到稳定状态,因为他们的抗结核治疗,这是基于药敏试验结果的一部分。喹诺酮抗性通过氧氟沙星敏感性试验来确定。所有患者给予书面知情同意书和研究得到了医院的伦理委员会。
收集血浆样品通过外周静脉导管之前和1,1.5%,2,3,4,6,9,12和莫西沙星给药后24小时。将样品储存在-20℃,直到它们进行分析。莫西沙星浓度通过高效液相色谱法与荧光检测如前所述确定[五]。的AUC24根据梯形规则计算。
7例(男性5例,女性2例,平均±Sd年龄40.1±15.7岁)。所有患者HIV阴性,广泛感染肺结核,肝肾功能正常。患者每天接受400mg莫西沙星,平均剂量5.5 mg·kg-1。所有患者均未接受抗酸剂、硫糖醇、含金属阳离子的药物、含铁或锌的复合维生素、非甾体抗炎药或IA级和III级抗心律失常治疗。莫西沙星耐受性良好,无不良反应报告。平均治疗时间为244.1±257.3天。患者的特征、共病、抗结核药物、药代动力学参数和结果在表格1。意味着C马克斯为4.59±2.06毫克·L-1并被2.36±0.56 H(后T达到马克斯)。平均AUC24是37.96±16.52毫克·H·L-1。两个C马克斯和AUC24表现出很高的可变性。
据我们所知,这是在一系列的治疗MDR-TB莫西沙星的第一个药代动力学分析。。有关C马克斯和AUC24,我们的结果与在健康志愿者的药代动力学莫西沙星[早先的报告一致6]。此外,Peloquin等。[7]和N-ijiland等。[8],在之前或标准治疗结束后施用莫西沙星患者药物敏感结核病两个有趣的研究中,观察到类似的结果。然而,在唯一的研究中的抗TB治疗方案的设定评估药代动力学参数,检测到显著较低的值(C马克斯2.5毫克·L-1,AUC2424.8 mg·h·L-1)[9]。造成这种差异的原因尚不清楚。一种可能的解释是,尽管莫西沙星是AUC,但16例患者中有10例同时使用利福平进行药代动力学分析24接受利福平治疗的患者与未接受利福平治疗的患者之间差异无统计学意义[9]。如N所示ijland等。[8],利福平降低莫西沙星Ç马克斯和AUC24∼30%。30%的百分比对应的是我们的结果和P的结果之间的差值游侠等。[9]。利福平,像所有可吸收的利福霉素,是细胞色素P450同工酶的一个众所周知的诱导剂,和葡萄糖醛酸化和硫酸盐化的诱导II相代谢过程。因为细胞色素P450不莫西沙星代谢介入,利福平莫西沙星相互作用预计从II期代谢的诱导造成的。值得注意的是,我们的三位患者均接受利福布丁。据我们所知,没有任何试验检查利福布丁对莫西沙星代谢的影响已经进行。然而,这两种药物之间的相互作用的可能性不能排除,但是,根据我们的结果,它可能会比利福平,莫西沙星的相互作用弱。已知的是,利福布汀大于利福平一个效力较低酶诱导物。异烟肼,这也是在研究用N施用ijiland等。[8],仅已知影响细胞色素P450代谢,因此,它不是预计不会改变莫西沙星的水平。因此,考虑到莫西沙星的水平,患者的MDR-TB接受莫西沙星(但不是利福平)的优点在于,在与患者的耐药结核病接收这两种药物的比较。莫西沙星和吡嗪酰胺或二线药物之间的相互作用还没有清楚地确定在文献中。
在矛盾以前的数据,在本研究中,由t马克斯超过两倍的值通常观察到的。这种差异可能是由于共同给予的药物,对莫西沙星的药代动力学尚未研究的影响。有趣的是,T马克斯在这两个患者中达到其较高的值(3小时)具有最低Ç马克斯和AUC24。
按照由P中的研究游侠等。[9],C的高可变性马克斯和AUC24观察值。所示表格1,两组患者可以被识别,那些具有C马克斯的〜6毫克·L-1和AUC24> 50毫克·H·L-1和那些与显著较低的值。在第一组中,AUC24/最小抑制浓度(MIC)的比率将为0.5毫克的MIC超过100·L-1。这些差异是很难解释的,因为患者反复未被指示时使用药物与莫西沙星代谢已知作用。此外,没有患者在药代动力学分析的时间或整个抗结核治疗过程中减持,与患者7,患有囊性纤维化的患者除外。在患者5的情况下,低的值可通过顺应性差进行说明。患者4的氧氟沙星耐药结核病的情况下,更吸引人,因为没有合规性问题和低AUC24实际上可能剥夺这名患者可能治愈的。出人意料的是,这名病人的临床情况仍然尽管治疗失败格外好。然而,考虑到第二线治疗方案的复杂性,很难严格认为这治疗失败莫西沙星的最低水平。有人建议,在氧氟沙星抗性TB时MIC是≤2毫克莫西沙星可能是有效的·L-1[10]。因此,与P一致游侠等。[9,我们的结论是,400毫克标准剂量的莫西沙星对所有患者都是不够的,对于广泛耐药结核病病例尤其如此。
在这种情况下,监测莫西沙星的治疗浓度,特别是在广泛耐药结核病患者中,可能对临床决策产生重大影响。然而,值得注意的是,药效学的目标结核分枝杆菌还没有被定义,即目前尚不清楚AUC是否24/ MIC比超过40(如在革兰氏阳性菌的情况下)或100(如在革兰氏阴性菌感染的情况下,通常表示)。鉴于抗结核治疗方案的复杂程度和接受同样的治疗方案的患者中莫西沙星浓度的变化,当务之急是具体药效学指标应通过适当设计的临床试验来确定,因此,剂量适当调整可以尝试在临床实践。
脚注
利益声明
无声明。
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