抽象的
由于预期寿命增加,慢性阻塞性肺病(COPD)的老年患者的数量最近是由于预期寿命的增加,吸烟的习惯和吸入有毒颗粒。COPD Exacterbations是由气道细菌和病毒感染引起的,以及吸入氧化基材。COPD Exacterbations与症状和生活质量恶化有关,以及增加的死亡率。
几种药物,包括长效抗胆碱能剂、长效β2-激动剂和吸入皮质类固醇已经被开发用于改善COPD患者的症状和预防COPD加重。据报道,使用大环内酯类抗生素治疗可预防COPD加重并改善患者的生活质量和症状,特别是对那些经常加重的患者。大环内酯类化合物除了具有抗菌作用外,还具有多种生理功能,如抗炎、抗病毒、减少痰液分泌、抑制生物膜形成、抑制细菌毒力因子的产生等。这些独特的活动可能与大环内酯类药物治疗COPD患者病情加重的预防有关。
在此,我们审查了大环内酯对COPD加剧的抑制作用,并探讨了这些效果的可能机制。
慢性阻塞性肺病(COPD)的患者用各种类型的药物治疗,以改善其症状和生活质量(QOL),防止恶化并降低死亡率。这些药物包括长效抗胆碱能药剂,长效β2- agagistis,吸入皮质类固醇和粘液溶解剂[1-12.].大胶质剂具有除抗微生物作用外的各种生理酶,包括抗炎和抗病毒效应[13.-26.]减少痰液[27.-30.抗微生物肽生产[31.]除了抑制生物膜形成并降低毒力因子的细菌产生[32.那33.].已经提出了大溴化硼的这些独特的性质,以促进弥漫性泛泡炎(DPB)患者的临床益处[34.-36.]囊性纤维化(CF)[37.-40].COPD Exacterbations是由气道细菌和病毒感染引起的[41.-46.],以及吸入诱导气道炎症的氧化底物[47.那48.].基于大环内酯的新型生理活性,我们试图调查大环内酯对预防COPD加剧的临床影响[49.那50.].其他报告还表明了大环内酯对预防COPD恶化和改善这些患者的QoL的影响[51.-56.].在此,我们审查了COPD患者大环内酯的临床影响,包括预防加剧。此外,我们介绍了大环内酯(例如抗炎作用)的生理活性,以探讨大环内酯可能有助于在COPD患者中观察到的临床疗效的机制。
大环内酯对copd急性加重的影响
日本前瞻性随机研究
S.uzuki等.[49.]首先是对红霉素预防COPD恶化的临床益处进行前瞻性研究(表格1).作者进行了一项前瞻性、随机、对照(但非盲法)试验。109例COPD患者被随机分为红霉素治疗组和无积极治疗组。1秒内平均用力呼气量(FEV)1)值为1.30 l·s-1在对照组和1.47 l·s中-1在红霉素组。有支气管扩张和DPB并发症的COPD患者被排除在研究之外。红霉素组给予红霉素200 ~ 400 mg·d-1并且对照组的患者除了缓释培养的茶碱和吸入的抗胆碱能药剂外,还接受核黄素。观察期为12个月。作者没有检查本研究中痰中的细菌。红霉素组患者的平均恶化和常见感冒的平均常见次数低于对照组中的常见感冒。此外,由于对照组的恶化而不是在红霉素组中,更多患者在住院。这些研究结果表明,由于上呼吸道感染,红霉素在中度至严重的COPD患者中具有有益的临床影响。红霉素组中的一名患者患有厌食和腹泻,并被排除在研究中,而红霉素组的其余患者在研究期间没有从红霉素治疗的任何明显的不良反应。根据这些调查结果,作者得出结论,红霉素治疗对预防COPD加剧有益的影响。然而,作者还得出结论,由于潜在的抗红霉素抗性病原体的潜在风险,这种干预应仅限于具有高风险的患者。
日本的多中心回顾性研究
因为S的前瞻性研究uzuki等.[49.在日本一个县的医院进行,我们小组在日本进行了一项多中心研究[50.].我们分析了七家日本大学医院和一家日本综合医院的123名患者的记录。在该组中,45名患者接受了Macrolide治疗(Macroolide组)和78名患者没有(对照组)。高分子接受痰患者的痰(84%,P <0.03)的比例大于对照组(68%)。Macrolide接受患者分布在全球慢性阻塞性肺病(金)分类阶段的全球倡议中,如下:金阶段I,9%;黄金阶段II,67%;金阶段III,18%;和金阶段IV 7%。大环内德组中的金阶段的严重程度与对照组的阶段严重程度没有不同。平均观察期为42.9个月。 The COPD patients participating in this study were treated with inhaled anti-cholinergic agents, long-acting β2- agagists和持续释放的茶碱或吸入类固醇。患者在Macroolide组每日接受克拉霉素(200-800 mg·日-1)或红霉素(200-1,200 mg·日-1)对于观察期。单独使用克拉霉素或红霉素治疗41名患者,另外四名患者在不同时间用克拉霉素和红霉素治疗。在大环内德组中,每年≥1.5次≥1.5次的患者的数量比对照组较低。同样,大环内德组每年≥0.75次的住院频率的患者的数量比对照组较低。患者没有来自红霉素或克拉霉素治疗的任何明显的不良反应。这种回顾性的多期式临床研究表明,由于日本患者的激增,可降低加重治疗和住院的频率,这些患者具有中度至严重的COPD频繁的恶劣和住院,并抱怨痰。
前瞻性,随机,双盲,安慰剂控制研究
根据S的报告uzuki等.[49.],S.Eemungal.等.[51.[作者]设计并实施了一项随机、双盲、安慰剂对照研究,以检查长期红霉素治疗对预防COPD加重的影响。作者随机挑选了109名门诊患者,观察了12个月的病情加重次数。有FEV的中重度COPD患者也被纳入研究1预测30%至70%之间。平均FEV1和FEV.1注册患者的%预测值为1.32 L·S.-1分别为50%。其中,38例患者在招聘前的一年中存在了三次或更多的恶化。患者接受吸入类固醇(78%),长效β2-激动剂(63%)、长效抗胆碱能药物(33%)或茶碱(11%)。此外,红霉素组53例患者接受红霉素(250 mg,每日2次)治疗。109名纳入研究的患者中共有206例中度至重度病情加重,而安慰剂组的56名患者中有125例病情加重。红霉素组中至重度恶化的频率低于安慰剂组。红霉素组急性加重持续时间短于安慰剂组,第一次急性加重时间长于安慰剂组。红霉素组与安慰剂组的不良反应无显著性差异。两组患者出现不良反应的频率均较低。在某些情况下,同一患者发生了不止一种不良反应;例如在患有耳鸣的患者中发生上胃肠道症状。
在1 yr研究期间的任何后续时间点的两种研究组的自发产生痰中的微生物检出率没有差异。在稳定的条件下采样的样品,27%的测试阳性嗜血杆菌流感,40%的样品在加剧期间采取的样品。分发肺炎链球菌肺炎料在稳定条件下为7%,加剧期间10%。此外,在12个月的后续访问中,在43个痰样品中,在43种痰样品中检测到病原体。流感嗜血杆菌(安慰剂组n = 3,大啰啉组n = 1),S.肺炎(安慰剂组n = 2,大环内酯组n = 1)和moraxella catarrhalis.(安慰剂组n = 2)。敏感性测试表明所有四个流感嗜血杆菌样品对红霉素和一个抗性S.肺炎来自大环内酯组的样品也抵抗红霉素。根据敏感性测试的发现,作者表明,在痰中的细菌菌群方面,大环内德和安慰剂组之间没有差异[51.].作者得出结论,大环内酯治疗可用于降低COPD患者的过度疾病负担。高温疗法治疗可能在中度至严重的COPD患者中具有常见的恶化的临床益处。
HE.等.[52.]进行6个月的随机,安慰剂控制的双盲红霉素试验。在这项研究中,36名COPD患者随机用口服红霉素治疗(N = 18,125mg /天每天三次)或安慰剂(N = 18)。共31例患者完成了该研究(16名患者在红霉素组和安慰剂组中的15名患者)。平均FEV1价值是1.1 l·s-1在两个群体中,以及FEV1安慰剂组%预测值为42%,在红霉素组中为44%。这些值表明,主要是严重的COPD患者在研究中注册。在6个月的治疗期间总共有31个中度严重的加剧,其中20个在安慰剂组和11中发生的红霉素组。红霉素治疗减少了平均加剧率,并延迟了第一次加剧的时间。在红霉素基团中患者中,痰中的中性粒细胞计数和嗜中性粒细胞弹性蛋白酶水平降低。两名患者终止了他们参与研究。一名患者在红霉素治疗后患有腹痛,另一种经历了左心力衰竭。细菌检查试验表明,三种主要微生物的检测率没有差异(S. pneumoniae,H.流感和M. Catarrhalis.)在两组基线或治疗6个月后。在6个月时间点检测到的3种主要病原体为S.肺炎(安慰剂组n=3,红霉素组n=2)流感嗜血杆菌(安慰剂组N = 2,红霉素组n = 2)和M. Catarrhalis.(安慰剂组2例,红霉素组1例)。作者总结道,红霉素治疗慢性阻塞性肺病患者可以减少气道炎症和减少加重,因此可能对慢性阻塞性肺病的管理有用。红霉素治疗可降低频繁加重的重症COPD患者的加重频率和气道炎症。
B.anerjee.等.[13.]对67例COPD患者进行了一项对照研究。患者被随机分为3个月克拉霉素(每日500 mg)或安慰剂,并观察3个月。总的来说,26名接受克拉霉素治疗的患者和34名接受安慰剂治疗的患者完成了试验。平均FEV1价值在安慰剂组中为44%,克拉霉素组中的43%pred。这些值表明,主要严重的黄金阶段COPD患者参加了该研究。来自克拉霉素组的一名患者患有胃肠道症状并退出研究。在治疗(55%)和3个月后(58%)后,克拉霉素基团痰中的病原体生长速率相似。然而,克拉霉素基团(n = 5)中的加重频率与对照组(n = 2)的不同之处没有不同。这项研究中的恶化频率比其他方式更小[49.-53.].在没有频繁加剧的患者中可能不需要大环内酯治疗。
随机试验研究阿奇霉素的影响
为了检验大环内酯治疗对COPD加重的影响,Al等.[53.]进行前瞻性,平行组,安慰剂对照研究,其中筛选了1,577名受试者。中等至非常严重的黄金阶段COPD患者均注册了这项研究。没有COPD患者在轻度黄金阶段。平均FEV1价值是1.1 l·s-1在安慰剂和阿奇霉素组中,平均fev1安慰剂组%预测值为40%,在阿奇霉素组中为39%。患者使用连续补充氧,或在上一年内接受全身糖皮质激素[53.].患者曾访问过急诊室或住院治疗急性COPD加剧,但在入学前至少4周并没有经历过急性COPD加剧[53.].随机分配总共1,142名(72%)患者,每天服用250mg阿奇霉素(N = 570)或安慰剂(N = 572),持续1 YR(除了通常的护理)。除了阿奇霉素或安慰剂外,患者还接受吸入类固醇(76%),长效β2- agagists(73%),长效的抗胆碱能药剂(62%)或没有药物(9%)作为他们通常的护理。在氮杂霉素组中比安慰剂组较长的时间较长,氮霉素基团中的COPD加热频率低于安慰剂组中的COPD加热频率。氮杂霉素组每年每患者的COPD恶化率为1.48,安慰剂组中的1.83,本研究中的加剧率高于此前报道的那些[49.那50.].氮霉素组中的圣乔治呼吸问卷总数下降,显示出患者QOL的改善。
在严重不良事件的频率或不良事件中没有观察到显着差异,导致研究药物的停止。然而,在氮杂霉素基团(n = 142,25%)中比安慰剂组(n = 110,20%; p = 0.04),听力递减更常见。虽然所有这些COPD患者都应该在其研究药物中停产,但由于议定书错误,药物仅在氮杂霉素组中的61名(76%)患者中停止,37例(82%)。
在注册时,来自阿奇霉素组(14%)的鼻咽拭子中所选呼吸道病原体定植的速率与安慰剂组中的鼻咽拭子(15%)不同。然而,在研究期间,安慰剂组(31%)的患者比阿奇霉素组(12%)变得殖民。易感性试验显示,在纳税霉素基团(52%)中对呼吸道病原体抗性的患病率与安慰剂组(57%,P = 0.64)的血氯胺的患病率没有不同。相比之下,研究在入学期间没有殖民但在研究过程中没有殖民的COPD患者的测试表明,在阿奇霉素组中抵抗抗大啰啉的发病率高(81%)安慰剂组(41%,P <0.001)。因此,接受阿奇霉素的COPD患者不太可能与呼吸道病原体进行殖民,但更可能与大氯化物抗性生物进行殖民[53.].
基于这些发现,作者得出结论,阿奇霉素治疗可以减少COPD加重并改善生活质量,但会导致一小部分受试者的听力下降[53.].本研究提示阿奇霉素对病情严重的COPD患者有临床疗效。
使用其他设计的研究
在一项多中心、随机、不对照的COPD气管切开患者试点研究中,评估了500 mg阿奇霉素治疗6个月的疗效[54.].10(46%)患者接受长期氧疗法。前一年的平均恶化次数为3.1(标准护理组)和3.0(氮霉素组)。这些值表明注册患者的严重状况。共有22名患者随机分组,患有尿素霉素组患者的累积和住院治疗的累积数量低于标准护理组中的患者。与标准护理相比,阿奇霉素还改善了患者的QoL。在阿奇霉素组中报道了没有严重的不良事件。四名患者经历轻度不良事件(腹泻,n = 3;胃疼,n = 3)。在阿奇霉素组中共有六个患者中有六个,标准护理组中的11名患者中有六个患者进行殖民P.铜绿假单胞菌在基线。初始殖民的两种厌氧霉素治疗的患者铜绿假单胞菌在治疗3个月后表现出降低的菌落计数,并且在一个患者中消除了微生物。相比之下,铜绿假单胞菌变得抵抗头孢他啶和抗红霉素S.肺炎在用阿奇霉素治疗6个月后,在一名患者中鉴定菌株。作者的结论是,长期的阿奇霉素治疗似乎在严重的Copd门诊患者中,在减少加剧和住院的气管造口术以及改善QoL方面是安全有效的。
G欧姆斯等.[56.在一项前瞻性随机研究中,研究了阿奇霉素对54例COPD患者的影响。患者在冬季每21天服用500 mg阿奇霉素,连续3天[56.]并与未接受治疗的患者的对照组进行比较。作者报告说,阿奇霉素组急性传染性发作和住院频率低于对照组。
在支气管扩张上的大环解作用
建议支气管扩张的存在对于COPD加剧的发病机制是重要的[57.].最近的一份报告显示,>50%的COPD患者显示有支气管扩张伴严重气流阻塞,并且在前一年至少有1例因COPD加重住院[58.].大环内酯治疗改善了痰紫,气道超敏反应[59.]、肺功能及痰量[27.那60.-63.]支气管扩张患者的症状分数,除了降低加剧的频率[63.那64.].
用克拉霉素或红霉素治疗没有改变细菌的总量,细菌菌群或支气管扩张患者痰中的病原密度[27.那61.].同样,最近的一项研究erisier和M艺术家.[65.结果表明,12个月的红霉素治疗降低了支气管扩张患者的病情加重频率,且在研究过程中痰液中未检出新的呼吸道病原体或红霉素耐药菌。
这些发现表明,虽然研究了少量患者,但Macroolides在COPD患者中可能对COPD患者具有临床益处。
长期大环内德治疗在COPD中的不利影响
大环内酯类药物长期治疗有几种不良反应,其中最常见的不良反应与胃肠道有关[66.那67.].这些效果是通过刺激紫外线刺激胃肠动机引起的[66.那67.].在用红霉素治疗的COPD患者中还报道了胃肠道症状,包括厌食,腹泻,腹痛和胃痛,包括红霉素[13.那49.那51.那52.那54.].有胃肠道症状的患者没有完成研究过程[13.那49.那51.那52.那54.].一种l等.[53.[还报告的患有阿奇霉素治疗的COPD患者的听力递减,该患者亦已患有其他疾病的患者[68.那69.].结果,阿奇霉素治疗在那些听力下降的患者中停止了[53.].红霉素和克拉霉素也与耳毒性等有关,例如眩晕,耳鸣,耳聋和听力损失[67.].一名COPD患者从研究中退出Eemungal.等.[51.]因为由红霉素治疗引起的耳鸣。大环内酯诱导的过敏反应,皮肤喷发,肝毒性和心律失常,包括QTC对心电图的延长[66.那67.]在这里引用的研究中没有报道COPD患者[13.那49.-54.].
长期大环内德治疗的细菌学
S.Eemungal.等.[51.]证实,在43例COPD患者的痰标本中有17例检出病原体,安慰剂组的3例和红霉素组的2例在12个月随访时对红霉素有耐药性。作者得出结论,大环内酯组和安慰剂组的菌群没有差异。HE.等.[52.]表明红霉素组和安慰剂组的细菌检测率没有差异,但它们没有描述大茂的抗性细菌的检出率。一种l等.[53.]表明,在招生时,阿奇霉素基团中的大环内酯抗性的抗性与安慰剂组的抗性没有不同。然而,在研究过程中,更多的安慰剂组患者比阿奇霉素组在殖民地。相比之下,从入学期间没有殖民殖民的COPD患者的易感性测试,但在研究过程中被殖民揭示了在阿奇霉素基团中比安慰剂组耐受抗性的发生率高。作者得出结论,接受阿奇霉素的COPD患者不太可能与呼吸道病原体殖民,但氮霉素治疗可以改变微生物抗性模式[53.].这些研究结果表明,COPD患者的阿奇霉素治疗可能会增加大环内酯抗性的速率。然而,在用克拉霉素,红霉素或阿奇霉素治疗后改变了经历了大啰啉治疗的患者的大环内酯处理过的患者的细菌植物植物中的病原体密度也不改变[27.那61.那64.].同样,最近的一项研究erisier等.[65.[证明,在2个月的红霉素治疗期间,在支气管扩植患者的痰中检测到新的呼吸道病原体和红霉素抗性生物。虽然没有任何用长期大环内酯治疗的患者的报告,但经历了耐大茂的细菌的危及生命感染,但必须注意诱导大氯化物抗性病原体[36.].
长期大环内德治疗在COPD中的剂量和影响
在这里引用的八项研究中的五个中的COPD患者[13.那49.-52.]用14成员类大环内酯类药物治疗,包括红霉素和/或克拉霉素。大环内酯的用量为200 ~ 500 mg·d-1对红霉素(49.那51.那52.],200-1,200毫克·日-1对红霉素(50.]或200-800 mg·日-1对克拉霉素(50.].Macroolide剂量类似于用低剂量的红霉素治疗的DPB患者的报告(400-600mg·日-1)[34.那35.].此外,B拉西等.[54.]治疗慢性阻塞性肺病患者,阿奇霉素,一个16人类大环内酯类,每周3天(500 mg)。G欧姆斯等.[56.每21天给予500 mg阿奇霉素治疗3天。相比之下,Al等.[53.]每天摄取阿齐霉素250毫克。这种低剂量的阿奇霉素是相同的剂量改变等.[38.]用于年轻的CF患者。如在此报道,大环内酯治疗对COPD患者的临床影响频繁加剧[49.-54.],表明大环内酯治疗在频繁的恶化COPD表型中具有临床益处[70].然而,一项研究表明大环内酯治疗对不频繁发作的COPD患者没有影响[13.].这些发现表明,只有经历频繁加剧的患者可能会受益于大环内德治疗。Macroolide疗法在COPD患者中还具有伴随着常见的恶劣的COPD患者的临床益处,包括那些接受长期氧气或具有气管造口或症状的患者。少数COPD患者报告了不良反应,少量用红霉素治疗[49.那51.那52.],克拉霉素[13.或阿奇霉素[54.],而在接受过氮霉素的患者中报告了听力递减[53.].但是,W.勒杰尔等.[38.据报道,在用氮霉素治疗后,患者没有一个年轻的CF患者经历过听力丧失。此前还报道了红霉素耳毒性(如听力损失和耳聋)[67.].因此,由于长期大环内酯治疗导致的耳毒性的患病率可能不同,红霉素,克拉霉素和阿奇霉素或年轻和老年患者之间的不同可能不同。
COPD Exacterbation机制
细菌等流感嗜血杆菌那M. Catarrhalis.和S.肺炎已检测到50-60%的COPD患者,经历加剧[41.-43.].这些细菌可以增强粘液分泌,抑制睫状搏动频率,并导致气道上皮损伤,从而损害粘蛋白清除(无花果。1)[71.那72.].用这些细菌感染还刺激气道和肺实质中的细胞,以诱导促炎底物,白细胞介素(IL)-8和白硫脲B.4.(无花果。1)[15,30 47,73,74]。这些底物通过使嗜中性粒细胞渗透气道和肺泡来诱发炎症,并通过激活中性粒细胞以释放细胞毒性产物和中性粒细胞弹性蛋白酶[47.那75.].中性粒细胞弹性蛋白酶导致气道平滑肌收缩,粘膜水肿和粘蛋白分泌,从而分别限制气道和肺泡中的气流和气体交换(无花果。1)[47.那76.-80].
23-56% COPD加重患者的诱导痰和鼻腔样本或血液中也检测到各种病毒,如鼻病毒(RV)、流感病毒和呼吸道合胞病毒(RSV) [44.-46.].各种介质的生产和分泌,包括IL-6,IL-8和干扰素γ诱导的蛋白-10,受到气道上皮细胞和血液中的RV,流感病毒和RSV刺激[81.-87.].病毒感染诱导的介质释放还可以通过细菌感染诱导的类似机制刺激中性粒细胞并诱导气道炎症和粘液分泌[47.那88.].事实上,RV感染诱导中性粒细胞,淋巴细胞和嗜酸性粒细胞渗透到鼻腔和支气管粘膜中[89.那90.].此外,RV感染可以刺激来自气道表面上皮细胞和粘膜腺细胞的粘蛋白分泌[91.[呼吸道平滑肌肉收缩通过IL-1和IL-5(无花果。1)[92.].与RV引起的弱细胞毒性作用相反,流感病毒引起呼吸道和肺实质的上皮细胞损伤[93.]可能影响内皮的阻隔功能[94.].这些机制诱导流体积聚和上皮脱离,以及随后的气流限制和渗出性肺泡破坏[93.].呼吸道和肺癌的继发性细菌感染,随后是流感病毒和RV感染也可能与COPD Exacterbations相关[95.那96.].这些机制可能导致气道炎症和随后的COPD加剧后细菌和病毒感染(无花果。1)[35.那47.那48.那88.那97.].
大环内酯物特征
大胶质剂是由至少8元环组成的大环内酯。这种非常大的阶级(> 2,000种化合物)包括从真菌和其他有机体和合成分子中分离的天然物质和具有相似结构的合成分子[67.].临床中使用的最常见的药剂是与红霉素相关的半合成14-,15-或16元环抗生素。这些试剂包括红霉素,克拉霉素和罗西霉素作为14-成员类和阿奇霉素的成员,作为原型15-构型化合物[98.].大环内酯抗生素与50份结合S.原核生物和真核生物的核糖体,抑制新生多肽的转位或转位。大环内酯类化合物在许多组织中积聚,如上皮内壁液,并容易进入宿主防御细胞,如巨噬细胞和多形核白细胞。呼吸道组织和细胞外液中的大环内酯浓度高于血清中的大环内酯浓度(特别是在摄入克拉霉素后),使它们对呼吸道和肺泡感染有用[67.].
大环内酯介导的copd加重预防机制
大环内酯的抗炎作用
K.adota等.[14.结果表明,红霉素治疗后,DPB患者支气管肺泡灌洗液中高百分比的中性粒细胞减少。先前升高的中性粒细胞趋化活性在红霉素治疗后也降低(表2.)[14.那15.].
T.赤川等.[16.]和D.江崎等.[18.[抑制核因子-κB和活化剂蛋白-1的激活,显着致癌支气管上皮细胞的影响,包括抑制mRNA水平和IL-8的释放[18.].在人外周血单核细胞和多晶核中性粒细胞中还证明了大环内酯抗生素的抗炎作用[15.那100.那102.].
还在COPD患者的痰中报道了其他几种即量介导的抗炎作用,包括总细胞计数,中性粒细胞趋化性和IL-8和肿瘤坏死因子(TNF)-α的水平降低[13.那19.].
抑制粘液分泌
T.Amaoki.等.[27.[进行了一项平行、双盲、安慰剂对照研究,以确定长期使用克拉霉素对与气道分泌物过多相关的临床疾病患者的痰量的影响。总共31名患者被分为两组:克拉霉素组(100 mg,每天两次)和安慰剂组,其中16名患者患有慢性支气管炎,7名患者患有支气管扩张症。作者报道了用克拉霉素治疗可减少痰产量[27.].T.agaya等.[62.还证明,用克拉霉素治疗在16例慢性支气管炎(n = 5)或支气管切除患者(n = 11)中降低了痰体积。
S.Himizu.等.[28.]研究大环内酯类抗生素对粘液分泌过多的影响体内,报道了克拉霉素抑制卵清蛋白(OVA)和脂多糖(LPS)诱导的鼻内滴注OVA致敏的大鼠和鼻内滴注LPS诱导的黏液产生。
在体外研究表明,大环内酯抗生素如红霉素[28.那29.],克拉霉素[28.[阿奇霉素[30.用TNF-α刺激后对粘蛋白或MUC5AC的产生或分泌有抑制作用[28.],RV感染[29.或提取物流感嗜血杆菌[30.]在气道上皮细胞中。
对细菌毒力和生物膜的抑制作用
一种Nderson.等.[109.[证明克拉霉素降低了肺炎的生产,是感染的关键毒力因子S.肺炎.大溴化胶剂减少了促炎细胞因子的产生,响应于内毒素和提取物,例如气道上皮细胞等细胞中的可溶性细胞间粘附分子(ICAM)-1和粘蛋白流感嗜血杆菌[15.那30.那108.那110.].阿奇霉素还保持气道上皮细胞的完整性铜绿假单胞菌感染 [111.].这些发现表明,大环内德可能抑制毒力因子产生和由诱导COPD恶化的细菌引起的炎症。此外,克拉霉素抑制了抽搐的动力铜绿假单胞菌[33.和阿奇霉素抑制群体感应电路P. eruginosa,这与毒力因子生产有关[32.那107.].此外,孵化铜绿假单胞菌克拉霉素改变了生物膜的结构和结构[33.].这些发现表明,大环内德可以在COPD的早期和晚期阶段调节细菌的毒力(表2.).
对病毒感染的抑制作用
S.ato.等.[20.] 和T苏里塔等.[21.报道,红霉素和克拉霉素增加了用致命的流感病毒感染的小鼠的存活率。他们还表明,肺损伤的降低和肺炎的严重程度与减少的一氧化氮,反应性氧物质和干扰素(IFN)-γ的产生有关。[20.]升高的IL-12水平[21.]诱导的红霉素和克拉霉素。K.我愿意等.[23.]和M.Iyamoto.等.[24.]也证实克拉霉素分别抑制流感病毒的生长和在小鼠气道和上皮细胞中的释放。此外,YAmaya.等.[26.[据报道,通过减少病毒受体的表达和抑制病毒RNA进入的表达,克拉霉素将病毒和细胞因子释放到人体气管上皮细胞中的上清液中的上清液。
S.uzuki等.[22.[表明,红霉素通过降低ICAM-1,RV受体和/或通过阻断RV RNA进入的水平而抑制RV感染,并且红霉素减少了人体气管上皮细胞中促炎细胞因子的产生。GIelen.等.[112.研究表明,经阿奇霉素预处理后感染RV的人支气管上皮细胞可诱导ifn,这种效应可能与大环内酯类药物治疗的COPD患者病情加重时间较短有关。一种SADA等.[25.还报道了大环内德对人气道上皮细胞中的RSV病毒感染具有抑制作用。
大环内酯类药物的抗病毒和抗炎作用可能与抑制病毒感染诱发的COPD加重有关,尽管没有证据表明大环内酯类药物降低了COPD加重中病毒感染的频率。
大啰啉代理在COPD加剧中发挥临床益处的可能机制概述
如上所述和在其他情况下,已发现大环内德具有除抗微生物作用之外的各种功能,包括抗炎作用[13.-19.],减少粘液分泌[27.-30.],对细菌毒力和生物膜形成的抑制作用[15.那30.那32.那33.那107.那108.那110.那111.[增强抗微生物肽和人β-防御素的产生[31.]和抗病毒效果[20.-26.那112.].大环内酯的生理功能,包括其他作者报告的那些[17.那99.那101.-106.],显示在图1和表2..以前的研究表明,红霉素对DPB的临床影响与除抗微生物作用以外的免疫调节和生理酶有关[36.].基于这些发现,大环内酯类药物预防COPD加重的临床益处也被认为是由这些免疫调节和其他生理活动介导的[49.].
结论
最近的报道,研究了大环内酯对急性COPD恶化衰减的有益效果总结在本综述中。宿主免疫系统和细菌和病毒感染之间的相互作用与COPD加剧相关,大啰啉可以衰减死亡率的总体风险。尽管大茂物抗性细菌菌株的数量增加,但大环内德对Copd Exacterbative的贡献可能对人类生存有益。
脚注
支持声明
所有作者的利益陈述都可以找到www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml.
- 已收到2011年11月27日。
- 公认2012年2月8日。
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