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人甲型流感(H5N1)的致命结局与高病毒载量和高细胞活性血症有关gydF4y2Ba

自然医学gydF4y2Ba体积gydF4y2Ba12gydF4y2Ba，gydF4y2Ba页面gydF4y2Ba1203 - 1207 (gydF4y2Ba2006gydF4y2Ba）gydF4y2Ba引用本文gydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

A型禽流感(H5N1)病毒在人类中引起严重疾病gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba2gydF4y2Ba但它们毒性的基础尚不清楚。gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba动物研究表明，病毒的高度和弥散性复制对疾病的发病机制很重要gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba4gydF4y2Ba，gydF4y2Ba5gydF4y2Ba．实验室实验表明，病毒诱导的细胞因子失调可能与疾病的严重程度有关gydF4y2Ba6gydF4y2Ba，gydF4y2Ba7gydF4y2Ba，gydF4y2Ba8gydF4y2Ba，gydF4y2Ba9gydF4y2Ba．为了评估这些发现与人类疾病的相关性，我们对18名H5N1病毒携带者和8名人类流感病毒亚型感染者进行了病毒学和免疫学研究。人类感染H5N1型流感病毒的特点是咽部病毒载量高，在直肠和血液中经常检测到病毒RNA。血液中的病毒RNA只出现在致命的H5N1病例中，并与较高的咽部病毒载量有关。我们观察到h5n1感染个体外周血t淋巴细胞计数低，趋化因子和细胞因子水平高，特别是在死亡患者中，这与咽部病毒载量相关。H5N1病毒的遗传特征显示，与哺乳动物适应性和毒性相关的病毒聚合酶复合体发生了突变。我们的观察表明，高病毒载量和由此产生的强烈炎症反应是H5N1型流感发病机制的核心。临床治疗的重点应该是通过早期诊断和有效的抗病毒治疗来预防这种强烈的细胞因子反应。gydF4y2Ba

主要gydF4y2Ba

H5N1型流感病毒在人类中引起严重且往往致命的疾病，其特征是暴发性肺炎和多器官衰竭gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba2gydF4y2Ba．高复制效率、广泛的组织趋向性和全身复制似乎决定了H5N1病毒在动物中的致病性gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba4gydF4y2Ba，gydF4y2Ba5gydF4y2Ba．为了检验这些病毒特性在人类疾病背景下的相关性，我们对2004年至2005年在胡志明市转诊医院住院的18名先前健康的H5N1型流感患者的呼吸道和非呼吸道标本进行了病毒学分析，其中13人死亡。（gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)．为了进行比较，我们研究了8名在同一时期因人类流感H3N2或H1N1住院的患者。这些患者在病程早期出现(gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)，这可能是因为他们来自胡志明市或邻近省份，而H5N1患者大多来自较远的省份。gydF4y2Ba

表1患者特征gydF4y2Ba
全尺寸表gydF4y2Ba

尽管在病程晚期出现病毒，我们仍能从16名h5n1感染患者中的12人的咽标本中分离出病毒(gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba)．遗传特性和系统发育分析显示，所有病毒株都属于基因型Z，即先前报告的流行于越南、柬埔寨和泰国的H5N1病毒亚系gydF4y2Ba10gydF4y2Ba．对从8例死亡病例和4例存活病例中分离的病毒的所有基因段进行两两比较，没有发现任何一组中独特的氨基酸变化。没有病毒在NS1蛋白中含有Glu92，这与H5N1病毒的毒力增加有关gydF4y2Ba6gydF4y2Ba，但均含有最近报道的pdz结构域配体ESEVgydF4y2Ba11gydF4y2Ba．病毒聚合酶碱性蛋白2 (PB2)中的E627K取代，与哺乳动物中H5N1病毒的适应性和毒性有关gydF4y2Ba12gydF4y2Ba致命病例的8个分离株中有5个存在，存活患者的4个分离株中有3个存在。Lys627的存在与临床结果之间没有关联(数据未显示)。值得注意的是，四种没有这种取代的病毒中有三种(但没有一种含有Lys627的病毒)在PB2中含有D701N取代，这与H7N7病毒对哺乳动物细胞的适应有关gydF4y2Ba13gydF4y2Ba．这表明，在哺乳动物宿主中，D701N的替代可能弥补了Lys627的缺失，增强了病毒聚合酶的活性和毒性。与哺乳动物适应有关的病毒聚合酶复合体中的其他氨基酸残基gydF4y2Ba13gydF4y2Ba包括聚合酶碱性蛋白1 (PB1)中的Pro13和聚合酶酸性蛋白(PA)中的Arg615，均存在于所有病毒中。这些观察结果与最近的研究一致，这些研究表明病毒聚合酶复合体对哺乳动物中H5N1毒力的重要性gydF4y2Ba14gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

表2在呼吸道和非呼吸道部位检测流感病毒gydF4y2Ba
全尺寸表gydF4y2Ba

当病毒载量与发病后时间的关系作图时，h5n1感染个体的鼻咽标本中可以检测到高水平的病毒RNA，没有明显下降(gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba而且gydF4y2Ba补充图1gydF4y2Ba在线)。病毒长时间脱落并非H5N1型流感所独有，但在感染人类流感的幼儿中也可观察到，这可能反映了先前缺乏免疫力。gydF4y2Ba

在h5n1感染个体中，咽部标本的病毒RNA水平高于鼻腔标本(gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba)．与相应的鼻咽拭子(gydF4y2Ba补充图2gydF4y2Ba在线)。特别是在咽部，h5n1感染者的病毒RNA水平高于H3N2或H1N1人流感感染者，尽管在病程较晚时出现(gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba而且gydF4y2Ba补充图1gydF4y2Ba)．死亡的h5n1感染患者的病毒RNA水平最高(gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba)，这表明病毒复制水平影响预后。在16名h5n1感染者中的9名的血液标本和7名感染者中的5名的直肠拭子中也可检测到病毒RNA (gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba)．目前尚不清楚在直肠标本中检测到的病毒是否反映了真正的胃肠道感染。然而，在H5N1型流感期间经常出现腹泻症状(参考文献。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba15gydF4y2Ba)，并且在直肠中可检测到病毒RNA的5个个体中有3个存在。在幸存的h5n1病毒感染者或人流感患者的血液中没有发现病毒RNA。血液中检测到H5N1 RNA的个体咽部病毒载量也较高(中位数为7.4 loggydF4y2Ba10gydF4y2Ba每毫升拷贝数;范围5.1-7.4)比没有H5N1 RNA证据的人(6.0 loggydF4y2Ba10gydF4y2Ba每毫升拷贝数;范围4.3 - -7.0;gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.021)，表明血液中病毒RNA的存在反映了整体较高的病毒负担。gydF4y2Ba

病毒还从一名患者的直肠和血清标本中分离出来，该患者的最初症状为腹泻和昏迷gydF4y2Ba16gydF4y2Ba．未能从剩余的非呼吸道样本中分离病毒(gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba)可能表明，病毒RNA不一定反映复制病毒，但也可能反映相对较低的病毒载量，在储存期间失去复制能力的病毒和病毒培养的敏感性限制。最近从一名泰国患者的血浆中分离出H5N1病毒gydF4y2Ba17gydF4y2Ba确认可能发生病毒血症。尽管病毒血症表明H5N1病毒有全身传播的潜力，但尚不清楚病毒复制是否通常发生在非呼吸器官。尸检未显示肺外感染的证据，但显示反应性噬血细胞症(被认为是一种细胞因子驱动的情况)是最显著的特征gydF4y2Ba18gydF4y2Ba，gydF4y2Ba19gydF4y2Ba．gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba动物实验也表明，H5N1的发病机制中存在细胞因子失调，其特征是逃避干扰素和肿瘤坏死因子(TNF)-α的抗病毒作用gydF4y2Ba6gydF4y2Ba此外，H5N1病毒还能诱导促炎细胞因子和趋化因子gydF4y2Ba7gydF4y2Ba，gydF4y2Ba8gydF4y2Ba，gydF4y2Ba9gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

我们的研究对象的观察结果支持炎症反应在人类H5N1疾病的发病机制中的作用。H5N1感染常伴有外周血淋巴细胞减少gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba2gydF4y2Ba．在我们的研究对象的一个子集的外周血淋巴细胞计数测量显示低的总和CD3gydF4y2Ba+gydF4y2Ba淋巴细胞计数和CD4倒置比gydF4y2Ba+gydF4y2Ba以CD8gydF4y2Ba+gydF4y2Bah5n1感染个体的细胞，特别是死亡个体的细胞(gydF4y2Ba补充表1gydF4y2Ba在线)。Total和CD3gydF4y2Ba+gydF4y2Bah5n1感染个体淋巴细胞数量与咽部病毒RNA载量呈负相关(gydF4y2Ba图1 a, bgydF4y2Ba)，表明淋巴减少和病毒复制水平之间存在关联。除了淋巴细胞的产生减少(正如在一个个体中报告的骨髓发育不良所提示的那样)gydF4y2Ba18gydF4y2Ba)，或通过凋亡增加破坏(如建议gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba以及H5N1病毒的小鼠实验gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba21gydF4y2Ba)，外周血淋巴细胞减少可能是由于淋巴细胞运输到感染组织。然而，h5n1感染个体的死后研究并未显示肺浸润以淋巴细胞为主，而是以巨噬细胞为主gydF4y2Ba19gydF4y2Ba．后一项观察结果与本研究中个体外周血中测定的趋化因子谱一致(gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba): IP-10、MIG和MCP-1(支气管上皮细胞和肺泡巨噬细胞中产生的单核细胞和巨噬细胞的化学引诱剂)水平gydF4y2Ba9gydF4y2Ba，gydF4y2Ba22gydF4y2Ba，gydF4y2Ba23gydF4y2Ba)在禽流感和人类亚型流感患者中升高，但在h5n1感染患者中升高，在死亡患者中尤其高(gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba)．中性粒细胞趋化剂白介素(IL)-8的水平在h5n1感染的个体中也升高，特别是在那些死亡的个体中(gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba)．这种趋化因子由支气管上皮细胞产生，可能在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发病机制中起作用。gydF4y2Ba24gydF4y2Ba，这可能与H5N1流感特别相关，因为呼吸衰竭的进展与ARDS的发展有关gydF4y2Ba15gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

图1:H5N1型流感病毒感染中病毒载量与免疫参数之间的相关性。gydF4y2Ba
图1gydF4y2Ba

（gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BaggydF4y2Ba咽部病毒RNA载量与外周血淋巴细胞总数的相关性(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)和cd3阳性淋巴细胞计数(gydF4y2BabgydF4y2Ba)、血浆IP-10水平(gydF4y2BacgydF4y2Ba)、McP-1 (gydF4y2BadgydF4y2Ba)， il-8 (gydF4y2BaegydF4y2Ba)、il-6 (gydF4y2BafgydF4y2Ba)和IL-10 (gydF4y2BaggydF4y2Ba)．于同日同时取喉及血液样本。斯皮尔曼相关系数(ρ)和gydF4y2BaPgydF4y2Ba每个图中都给出了值。MIG (ρ = 0.41，gydF4y2BaP =gydF4y2Ba0.10)和IFN-γ (ρ = 0.48，gydF4y2BaP =gydF4y2Ba0.062)。gydF4y2Ba

全尺寸图像gydF4y2Ba
表3外周血中趋化因子和细胞因子水平gydF4y2Ba
全尺寸表gydF4y2Ba

血浆中细胞因子的测定显示h5n1感染个体中IL-10、IL-6和IFN-γ水平升高(gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba）;后者是支气管上皮细胞表达IP-10和MIG的强诱导性因子gydF4y2Ba22gydF4y2Ba．血浆中其他细胞因子的水平并不高于健康对照组，尽管在4名h5n1感染个体中观察到低水平的TNF-α、IL-1b和IL-12(数据未显示)。尽管肺组织中的细胞因子水平可能比血液中的细胞因子水平更与发病有关gydF4y2Ba25gydF4y2Ba，血液细胞因子水平很可能反映了高血管肺的事件。gydF4y2Ba在体外gydF4y2BaH5N1病毒感染支气管上皮细胞和巨噬细胞与趋化因子和细胞因子的高诱导有关，这表明固有的病毒特性可能导致了水平的升高和发病机制。然而，我们研究对象的血浆IP10、MCP-1、IL-8、IL-6和IL-10水平与咽部H5N1负载相关(gydF4y2Ba图1 c ggydF4y2Ba)，这表明观察到的高细胞活力血症和高趋化活力血症至少部分反映了病毒复制的增加。gydF4y2Ba

我们的观察表明，高病毒负担在人类H5N1疾病的发病机制中起着核心作用，并建议及时抑制病毒复制应继续是治疗H5N1型流感的主要手段。我们之前的数据支持了这一点，证明抗病毒药物成功控制病毒复制与良好的临床结果相关gydF4y2Ba26gydF4y2Ba．H5N1型流感抗病毒治疗的临床疗效似乎有限，这可能是由于当治疗开始于病程较晚时，抗病毒药物无法干预导致观察到的高细胞素血症和相关并发症的事件顺序。虽然免疫调节治疗在这个阶段有潜在的好处，但临床管理的重点应该是通过早期诊断和有效的抗病毒治疗预防强烈的细胞因子反应。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

临床标本。gydF4y2Ba

入院时，我们在病毒转运培养基(vtm:含汉克斯盐的最低必需培养基Eagle，添加0.5%明胶和抗生素(Sigma-Aldrich))中收集咽和鼻拭子。我们在住院期间对8名h5n1感染患者进行了重复咽拭子检测gydF4y2Ba26gydF4y2Ba来自7名此类个体的直肠拭子，以及来自16名h5n1感染者和6名H3N2或H1N1流感患者的血清或血浆。我们使用15个健康捐献者的血浆标本来比较细胞因子和趋化因子水平。所有标本在分析前保存于- 80°C。gydF4y2Ba

实验伦理政策。gydF4y2Ba

这项研究得到了胡志明市热带病医院的机构审查委员会和牛津热带研究伦理委员会的批准。获得所有参与患者或其父母或法定监护人的知情同意。gydF4y2Ba

rt - pcr。gydF4y2Ba

我们使用前面描述的方法从100 μl的咽、鼻和直肠拭子标本vtm或100 μl的血清或血浆中纯化核酸gydF4y2Ba27gydF4y2Ba．逆转录后，通过针对基质基因高度保守区域的实时PCR检测和定量A型流感病毒RNA，如前所述gydF4y2Ba16gydF4y2Ba．临床标本中甲型流感病毒载量的定量分析按批次进行。如前所述，使用H5-、H3-和h1特异性引物对甲型流感病毒进行了子类型分析gydF4y2Ba1gydF4y2Ba．试剂制备、核酸提取、核酸扩增和分析均在物理隔离的实验室进行。gydF4y2Ba

病毒的文化。gydF4y2Ba

我们在生物安全III级实验室设施中，通过在Madin-Darby犬肾细胞中进行细胞培养分离出甲型H5N1流感病毒，并如前所述，通过血清型特异性RT-PCR和血凝抑制试验确定流感病毒gydF4y2Ba16gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

序列分析。gydF4y2Ba

如前所述，我们对12株H5N1病毒分离株进行了序列分析gydF4y2Ba28gydF4y2Ba，gydF4y2Ba29gydF4y2Ba根据制造商的说明，在ABI PRISM 3700 DNA分析仪(Applied Biosystems)上使用BigDye Terminator v3.1循环测序试剂盒。除了越南/CL2/04的PA和越南/CL17/04的PB2(由于技术困难)，我们对所有病毒的所有基因片段进行了完整的测序。从后者得到了包含残基627的部分序列。序列片段用Lasergene (version 6.0;DNASTAR)。比对和残留分析在BioEdit版本7中进行。使用MrModeltest 2.2确定构建PAUP邻居连接树的合适DNA替代模型gydF4y2Ba＊gydF4y2Ba4.0.从死亡患者和存活患者身上分离出的病毒，对所有8个基因片段的序列进行了成对比较。gydF4y2Ba

流式细胞术和细胞因子测定。gydF4y2Ba

我们在FACScalibur流式细胞仪(Becton Dickinson)上用荧光标记单克隆抗体对全血进行流式细胞分析。细胞因子IFN-γ、IL-2、IL-5、IL-4、IL-6、IL-10、IL-1β、TNF-α和IL-12p70的血浆浓度以及趋化因子MCP-1、IP-10、MIG、RANTES和IL-8的血浆浓度按照制造商说明使用细胞术珠阵测定(Becton Dickinson)，所有样本在分析前固定在2%多聚甲醛中。IFN-α血浆浓度测定采用商业捕获ELISA法(Biosource International)，根据制造商说明。gydF4y2Ba

统计分析。gydF4y2Ba

日志转换后分析病毒载量和细胞因子和趋化因子水平。为了统计目的，在病毒载量测量的测试结果为阴性的情况下，使用该方法的检测下限(每毫升1000个cDNA拷贝)，值为0.1 pg mlgydF4y2Ba−1gydF4y2Ba用于标本中检测不到细胞因子或趋化因子浓度的情况。的Mann-WhitneygydF4y2BaUgydF4y2Ba数值数据和分类数据的分组比较采用Fisher精确检验，配对咽拭子和鼻拭子病毒载量的比较采用Wilcoxon秩和检验。采用Spearman秩相关检验计算当日标本病毒载量与免疫参数的相关性。对于所有的分析，agydF4y2BaPgydF4y2Ba来自双尾检验被认为是显著的的值小于0.05。所有统计分析均采用SPSS 14.0 for Windows软件(SPSS Inc)进行。gydF4y2Ba

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基因库:gydF4y2BaDQ497719gydF4y2Ba-gydF4y2Ba497729gydF4y2Ba，gydF4y2BaDQ535724gydF4y2Ba(公顷);gydF4y2BaDQ493068gydF4y2Ba-gydF4y2Ba493071gydF4y2Ba，gydF4y2BaDQ493073gydF4y2Ba-gydF4y2Ba493078gydF4y2Ba，gydF4y2BaDQ250160gydF4y2Ba，gydF4y2BaDQ535726gydF4y2Ba(NA);gydF4y2BaDQ492980gydF4y2Ba-gydF4y2Ba492990gydF4y2Ba，gydF4y2BaDQ535725gydF4y2Ba(M);gydF4y2BaDQ493156gydF4y2Ba-gydF4y2Ba493166gydF4y2Ba，gydF4y2BaDQ535727gydF4y2Ba(NP);gydF4y2BaDQ493244gydF4y2Ba-gydF4y2Ba493254gydF4y2Ba，gydF4y2BaDQ535728gydF4y2Ba(NS);gydF4y2BaDQ493332gydF4y2Ba-gydF4y2Ba493341gydF4y2Ba，gydF4y2BaDQ535729gydF4y2Ba(PA);gydF4y2BaDQ493418gydF4y2Ba-gydF4y2Ba493428gydF4y2Ba，gydF4y2BaDQ535730gydF4y2Ba(PB1);gydF4y2BaDQ492895gydF4y2Ba-gydF4y2Ba492902gydF4y2Ba，gydF4y2BaDQ535731gydF4y2Ba(PB2)。病毒名称和从其身上分离病毒的患者的临床结果显示在gydF4y2Ba补充表2gydF4y2Ba网上。gydF4y2Ba

注意:gydF4y2Ba补充信息gydF4y2Ba能在自然医学网站上找到吗gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

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参考文献gydF4y2Ba

  1. Tran, T.H.等人。越南10名患者感染甲型H5N1禽流感。gydF4y2Ba心血管病。j .地中海。gydF4y2Ba350gydF4y2Ba， 1179-1188(2004)。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  2. Chotpitayasunondh, T.等。甲型流感(H5N1)引起的人类疾病，泰国，2004年。gydF4y2Ba紧急情况。感染。说。gydF4y2Ba11gydF4y2Ba， 201-209(2005)。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  3. Govorkova, E.A.等人。2004年从人和家禽中分离出的H5N1流感病毒对雪貂的致死率。gydF4y2Baj .性研究。gydF4y2Ba79gydF4y2Ba， 2191-2198(2005)。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2Ba文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  4. 梅因斯，T.R.等人。2004年在亚洲从人身上分离出的禽流感(H5N1)病毒在哺乳动物中的毒性增强。gydF4y2Baj .性研究。gydF4y2Ba79gydF4y2Ba， 11788-11800(2005)。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2Ba文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  5. Yen, h.l.， Monto, a.s.， Webster, R.G. & Govorkova, E.A.毒力可能决定了奥司他韦治疗小鼠高致病性A/越南/1203/04流感病毒的必要时间和剂量。gydF4y2Baj .感染。说。gydF4y2Ba192gydF4y2Ba， 665-672(2005)。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2Ba文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  6. 许淑华，霍夫曼，E. &韦伯斯特，R.G.致命的H5N1流感病毒逃避宿主抗病毒细胞因子的反应。gydF4y2BaNat,地中海。gydF4y2Ba8gydF4y2Ba， 950-954(2002)。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2Ba文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  7. 张，C.Y.等。甲型H5N1流感病毒诱导巨噬细胞中促炎细胞因子:人类疾病异常严重程度的机制?gydF4y2Ba《柳叶刀》gydF4y2Ba360gydF4y2Ba， 1831-1837(2002)。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2Ba文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  8. 利帕托夫，A.S.等人。香港H5N1型流感病毒NS基因重组在小鼠中的发病机制:细胞因子和B细胞和t细胞反应的作用gydF4y2Baj·维罗尔将军。gydF4y2Ba86gydF4y2Ba， 1121-1130(2005)。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2Ba文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  9. 陈，M.C.等人。甲型H5N1流感病毒在原代人肺泡和支气管上皮细胞中诱导的促炎细胞因子应答。gydF4y2Ba和。Res。gydF4y2Ba6gydF4y2Ba， 135(2005)。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2Ba文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  10. 史密斯，G.J.D.等人。印度尼西亚和越南H5N1流感病毒在禽类和人类宿主中的进化和适应。gydF4y2Ba病毒学gydF4y2Ba350gydF4y2Ba， 258-268(2006)。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2Ba文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  11. Obenauer, J.C.等。禽流感分离株的大规模序列分析。gydF4y2Ba科学gydF4y2Ba311gydF4y2Ba， 1576-1580(2006)。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2Ba文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  12. 高鹏飞，黄志明，黄志明，黄志明。香港H5N1型流感病毒高毒力的分子基础。gydF4y2Ba科学gydF4y2Ba293gydF4y2Ba， 1840-1842(2001)。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2Ba文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  13. 加布里埃尔，G.等。病毒聚合酶介导禽流感病毒对哺乳动物宿主的适应。gydF4y2BaProc。国家的。学会科学。美国gydF4y2Ba102gydF4y2Ba， 18590-18595(2005)。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2Ba文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  14. 所罗门等人。人H5N1流感病毒分离物A/Vietnam/1203/04的高毒力与聚合酶复合物基因有关。gydF4y2BaJ.经验医学。gydF4y2Ba203gydF4y2Ba， 689-697(2006)。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2Ba文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  15. 贝格尔，J.H.等人。人类感染甲型H5N1禽流感。gydF4y2Ba心血管病。j .地中海。gydF4y2Ba353gydF4y2Ba， 1374-1385(2005)。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  16. 德容，医学博士等。一名儿童感染致命的A型禽流感(H5N1)，表现为腹泻随后昏迷。gydF4y2Ba心血管病。j .地中海。gydF4y2Ba352gydF4y2Ba， 686-691(2005)。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2Ba文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  17. Chutinimitkul, s。H5N1型流感病毒和感染人类血浆。gydF4y2Ba紧急情况。感染。说。gydF4y2Ba12gydF4y2Ba， 1041-1043(2006)。gydF4y2Ba

    文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  18. 杜琪峰等。与甲型H5N1禽流感病毒相关的致命人类感染的病理。gydF4y2BaJ. Med. virrol。gydF4y2Ba63gydF4y2Ba， 242-246(2001)。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2Ba文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  19. 佩里斯，J.S.等人。致命的人甲型流感H5N1亚型疾病再次出现。gydF4y2Ba《柳叶刀》gydF4y2Ba363gydF4y2Ba， 617-619(2004)。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2Ba文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  20. 从人分离的高毒甲型流感病毒(H5N1)感染小鼠后淋巴细胞减少和细胞因子分泌减少。gydF4y2Baj .性研究。gydF4y2Ba74gydF4y2Ba， 6105-6116(2000)。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2Ba文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  21. 周杰等。禽流感病毒感染的巨噬细胞产生功能性肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体gydF4y2Baj .感染。说。gydF4y2Ba193gydF4y2Ba， 945-953(2006)。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2Ba文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  22. Sauty, A.等。活化的人支气管上皮细胞表达T细胞特异性CXC趋化因子IP-10、Mig和I-TAC。gydF4y2Baj . Immunol。gydF4y2Ba162gydF4y2Ba， 3549-3558(1999)。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  23. 苏萨，A.R.等人。哮喘受试者支气管组织中单核细胞趋化蛋白-1的表达增加。gydF4y2Ba点。j .和。细胞分子生物学gydF4y2Ba10gydF4y2Ba， 142-147(1994)。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2Ba文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  24. 乔伦斯，P.G.等。成人呼吸窘迫综合征(ARDS)患者和ARDS危险患者支气管肺泡灌洗液中的白介素8 (IL-8)gydF4y2Ba细胞因子gydF4y2Ba4gydF4y2Ba， 592-597(1992)。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2Ba文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  25. 奥彭肖，pj非典的外周血告诉你什么?gydF4y2Ba中国。Exp Immunol。gydF4y2Ba136gydF4y2Ba11-12(2004)。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2Ba文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  26. 德容，医学博士等。在治疗甲型流感(H5N1)感染期间出现对奥司他韦的耐药性。gydF4y2Ba心血管病。j .地中海。gydF4y2Ba353gydF4y2Ba， 2667-2672(2005)。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2Ba文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  27. 嘣，r等人。一种快速简便的核酸纯化方法。gydF4y2Baj .中国。Microbiol。gydF4y2Ba28gydF4y2Ba， 495-503(1990)。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2BaPubMedgydF4y2Ba公共医学中心gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

  28. 陈h .等。亚洲H5N1流感病毒多个子系的建立:对大流行控制的启示。gydF4y2BaProc。国家的。学会科学。美国gydF4y2Ba(2006)。gydF4y2Ba

  29. 关旸，等。香港特别行政区出现多基因型H5N1禽流感病毒。gydF4y2BaProc。国家的。学会科学。美国gydF4y2Ba99gydF4y2Ba， 8950-8955(2002)。gydF4y2Ba

    中科院gydF4y2Ba文章gydF4y2Ba谷歌学者gydF4y2Ba

下载参考gydF4y2Ba

确认gydF4y2Ba

我们感谢胡志明市热带病医院、第一儿科医院和第二儿科医院的医护人员为这项研究提供的帮助，以及他们对怀疑或诊断为H5N1型流感患者的护理。这项研究是由维康基金会资助的。gydF4y2Ba

作者信息gydF4y2Ba

从属关系gydF4y2Ba

  1. 牛津大学临床研究中心，越南胡志明市本咸屠190号gydF4y2Ba

    Menno D de Jong, Cameron P Simmons, Tran Tan Thanh, Tran Nguyen Bich Chau, Dang Minh huang, Do Quang Ha和Jeremy FarrargydF4y2Ba

  2. 热带病医院，越南胡志明市本咸屠190号gydF4y2Ba

    Vo Minh Hien, Nguyen Van Vinh Chau, Nguyen Tran chin & Tran Tinh HiengydF4y2Ba

  3. 香港大学微生物学系，新发传染病国家重点实验室，香港沙宣道21号gydF4y2Ba

    Gavin J D Smith, Yi Guan & J S Malik PeirisgydF4y2Ba

  4. 越南胡志明市苏文行2号儿科第一医院gydF4y2Ba

    张厚卿，潘图基和巴赫·范凯gydF4y2Ba

  5. 第二儿科医院，越南胡志明市礼都庄14号gydF4y2Ba

    武聪东gydF4y2Ba

作者gydF4y2Ba
  1. Menno D de JonggydF4y2Ba
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  2. 卡梅隆·P·西蒙斯gydF4y2Ba
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  3. Tran Tan ThanhgydF4y2Ba
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  4. Vo Minh HiengydF4y2Ba
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  5. 加文J D史密斯gydF4y2Ba
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  6. Tran Nguyen Bich ChaugydF4y2Ba
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  7. Dang Minh huanggydF4y2Ba
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  8. 阮文荣洲gydF4y2Ba
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  9. 张厚庆gydF4y2Ba
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  10. 武聪东gydF4y2Ba
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  11. 潘土基gydF4y2Ba
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  12. 巴赫·范·卡姆gydF4y2Ba
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  13. 都广哈gydF4y2Ba
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  14. 易关gydF4y2Ba
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  15. 马利克·佩里斯gydF4y2Ba
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  16. 阮tran chingydF4y2Ba
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  17. 陈廷贤gydF4y2Ba
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  18. Jeremy FarrargydF4y2Ba
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贡献gydF4y2Ba

采用m.d.j.、c.p.s.、T.T.H.、J.F.等方法对研究进行设计和分析;实验室研究采用T.T.T、V.M.H、T.N.B.C、d.m.h和d.q.h;序列分析由g.j.d.s.、Y.G.和J.S.M.P.完成;临床资料采集由N.V.V.C、T.H.K、V.C.D、P.T.Q、b.v.c和n.t.c完成;m.d.j.、c.p.s.、J.S.M.P、T.T.H.和J.F.对论文的撰写都有贡献。gydF4y2Ba

相应的作者gydF4y2Ba

对应到gydF4y2BaMenno D de JonggydF4y2Ba．gydF4y2Ba

道德声明gydF4y2Ba

相互竞争的利益gydF4y2Ba

作者声明没有竞争的经济利益。gydF4y2Ba

补充信息gydF4y2Ba

补充图1gydF4y2Ba

H5N1型流感和人流感期间咽部病毒载量与发病的关系(PDF 425kb)gydF4y2Ba

补充图2gydF4y2Ba

2例H5N1型病毒患者在患病过程中的鼻、咽和气管病毒载量(PDF 650kb)gydF4y2Ba

补充表1gydF4y2Ba

外周血淋巴细胞计数和CD4gydF4y2Ba+gydF4y2Ba/ CD8gydF4y2Ba+gydF4y2Ba比率。(PDF 59kb)gydF4y2Ba

补充表2gydF4y2Ba

H5N1病毒序列的GenBank登录数和患者的临床结果。(PDF 64kb)gydF4y2Ba

权利与权限gydF4y2Ba

转载及权限gydF4y2Ba

关于本文gydF4y2Ba

引用本文gydF4y2Ba

德容，M。西蒙斯，C。gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba人甲型流感(H5N1)的致命结局与高病毒载量和高细胞活性血症有关。gydF4y2BaNat地中海gydF4y2Ba12日,gydF4y2Ba1203 - 1207(2006)。https://doi.org/10.1038/nm1477gydF4y2Ba

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