文摘
肺功能和营养状况是重要的决定因素的囊性纤维化患者的运动能力(CF)。研究调查的影响因素,如基因型或感染和炎症、稀缺和从来没有分析多元纵向模式。
未来的纵向队列研究来评估是否基因型,慢性炎症和感染与运动能力的变化有关。此外,我们研究了运动能力是否能预测临床结果。
504运动测试149青少年CF进行评估。最大摄氧量修正在青春期,身体质量%预计下降20%,并与免疫球蛋白G水平和慢性(Ig)铜绿假单胞菌感染。较低的运动能力与更高的死亡率,陡峭的肺功能下降和免疫球蛋白水平更大的增加。
由于运动能力的下降在青春期与免疫球蛋白水平负相关,慢性铜绿假单胞菌感染,这些数据强调的重要性,预防和治疗患者的慢性炎症和感染的CF。此外,较低的运动能力与更高的死亡率,陡峭的肺功能下降和增加免疫球蛋白水平较高,随着年龄增长与CF青少年。这种强调定期锻炼的价值测试评估预后与CF青少年。
运动能力已被确认为囊性纤维化患者死亡率的独立预测因子(CF) [1- - - - - -3]。定期测量最大摄氧量(V′O2,马克斯)通过最大心肺运动试验(CPET),因此,被强调为重要的评估和评估预后和疾病管理4]。运动能力是否可以用作临床预后标记结果除了死亡率,如肺功能、慢性炎症和感染,都是未知的。先前的研究表明,肺功能(5- - - - - -10和营养状况5- - - - - -8)CF患者运动能力的重要因素。研究调查其他潜在因素的影响,如囊性纤维化跨膜监管机构(雌性生殖道)基因型或感染和炎症的标志,是稀缺资源,而且从未在多元纵向模型分析。
的严重程度雌性生殖道突变(温和与严重)与胰腺癌相关不足,肺功能和生存11,12),数据的影响雌性生殖道基因型在运动能力稀缺13,14]。它已被证明雌性生殖道表示在骨骼肌的肌浆网15,16]。雌性生殖道蛋白质的缺乏会导致细胞内钙水平升高和增强炎症基因的表达,这易诱发小鼠肌肉萎缩(15]。雌性生殖道因此,基因型可能是一个潜在的行列式CF患者运动能力的变化。
CF的招聘是一种慢性炎性疾病的特点是大量的中性粒细胞在肺感染和免疫调节多肽的过度生产。增加水平的促炎细胞因子白介素(IL) 1β,白介素、肿瘤坏死factor-α和引发被检测到,而抗炎细胞因子IL - 10水平下降(17]。CF患者在成年的一项研究显示,高c反应蛋白(CRP)、道达尔和特定的免疫球蛋白G (Ig)和总白细胞水平与降低肺功能显著相关(18,19]。另一项研究表明,c反应蛋白水平的变化与运动能力负相关,但是,c反应蛋白水平对运动能力的影响没有进行多变量模型(20.]。
慢性感染铜绿假单胞菌与肺功能的下降和增加发病率和死亡率(21,22,众所周知,是一个重要的诱导物hyperinflammation CF患者(17]。然而,独立和慢性炎症的影响铜绿假单胞菌感染患者的运动能力CF从未被研究过。
本研究的目的是评估是否雌性生殖道基因型、慢性铜绿假单胞菌感染和炎症标记物,如免疫球蛋白,白细胞和中性粒细胞水平,都是独立与纵向运动能力的变化与CF青少年。此外,我们调查是否运动能力可以用作预后标记预测死亡率和慢性铜绿假单胞菌感染率,炎症标记物的变化,肺功能和身体质量指数(BMI)、与CF青少年。
材料和方法
研究设计和主题
未来的纵向队列研究涉及青少年CF患者。囊性纤维化的病人中心,乌特勒支大学医学中心(荷兰乌得勒支)参加了一个多学科考试每年。肺功能测试,CPETs和测量炎症和人体测量学是定期执行。结果前瞻性记录在1998年和2008年之间的一个数据库。痰文化被在整个一年之前的年度检验和回顾性评估并记录在数据库中。此外,该数据库包含了人口统计信息,和死亡日期雌性生殖道基因型。
患者包括CPET数据时从至少两个多学科考试。数据库包含171青少年CF纵向数据,执行567年CPETs。患者12 - 18岁的年龄(96男性和75女性)和肺部急性加重的是免费的测试。所有患者给予书面知情同意为存储和使用的数据为科学目的,和数据库的使用允许的乌得勒支大学医学中心的伦理委员会。所有研究人员完全访问所有的数据研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。
使用电子制动执行CPET周期测力计(Ergoline;卡地纳健康、邮件、荷兰)根据G的协议odfrey(23]。病人呼吸通过面罩(美国KS肖尼汉斯•鲁道夫Inc .),这是连接到一个校准代谢车(Oxycon职业;卡地纳健康)。体积测量和breath-by-breath呼吸气体分析流量计(三重®V体积传感器;皮质Biophysik GmbH,德国莱比锡)和氧气和二氧化碳气体分析器(Oxycon Pro)。产出和呼吸耗氧量、二氧化碳交换率(r)是由计算机计算与传统的方程。心脏频率(fC)和血氧饱和度测量期间不断CPET三个主要心电图和脉搏血氧计,分别。CPET结果只包括分析测试时执行,直到最大的疲劳。工作时被认为是最大的标准是:1)高峰fC> 180次·分钟−1;2)峰值r > 1.00 (24]。最大运动能力计算的平均价值在最后30年代的测试,并表示为V′O2,马克斯(在L·分钟−1),V′O2,马克斯纠正体重(V′O2max /公斤)(mL·kg−1·敏−1)。为分析,极限运动值被表示为%预测为荷兰健康青少年使用引用值,允许我们调整了年龄、性别和体重。除了运动前的肺功能测试,在荷兰青少年的健康,运动测试标准与协议中使用CF患者估计最大运动能力,实现最大的努力(25]。
雌性生殖道突变被分成5类,基于这两个突变的温和的功能效果。类I, II和III突变被归类为严重和类IV和V是温和的。如果一个或两个突变是未知的,病人归类为未知的(12]。
营养状况是表示为标准差分数(SDS)体重,身高和体重指数(SDS身体质量指数基于参考价值),荷兰青少年的健康(26]。
肺功能测试进行前CPET吸入后800μg舒喘灵。在1 s (FEV用力呼气量1)(L)获得最好的三个最大呼气煤层瓦斯曲线(Masterscreen;卡地纳健康)和表达为FEV1% pred [27]。所有曲线都检查的准确性和可重复性28]。
c反应蛋白、免疫球蛋白和白细胞水平测定外周血中潜在的炎症因素纵向运动能力的变化。这些炎症标记物是基于文献对CF患者(慢性炎症17和先前的研究显示重要的这些具体的炎症标记物之间的相关性和肺功能或运动能力18,19,29日]。
铜绿假单胞菌感染状况和死亡日期进行回顾性评估并记录在数据库中。慢性铜绿假单胞菌感染被认为是现在当> 50%的痰或咳嗽拭子文化是积极的前一年(30.]。在年龄较大的儿童,每年不到四痰液样本。在这些患者中,老欧洲共识定义为慢性铜绿假单胞菌感染,即。至少有三个积极的文化在与≥1个月的时间间隔(≥6个月31日]。死亡率被定义为死亡或肺移植的日期,因为这些病人将死而无移植。
统计分析
Kolmogorov-Smirnov测试用来测试是否正态分布的变量。病人的特点提出了均值±sd变量正态分布时,否则作为中位数(四分位范围)。提出了分类数据为百分比。评估是否雌性生殖道基因型、慢性铜绿假单胞菌感染和炎症相关的纵向运动能力的变化与CF青少年,一个多元线性混合模型(LMM)分析重复测量使用(32]。这种统计方法有几个优点:1)学科与缺失的数据不是从分析;2)受试变化,随着时间的推移计算标准错误。因此,大的变化在人口层面,个体间,不影响分析。这使我们能够更准确地估计纵向变化随着时间的推移而横断面的分析数据。
年龄,FEV1% pred,雌性生殖道基因型、慢性铜绿假单胞菌感染、c反应蛋白、免疫球蛋白,白细胞水平,术语“×慢性免疫球蛋白水平的交互铜绿假单胞菌感染”、“FEV1% pred×慢性铜绿假单胞菌感染”、“雌性生殖道基因型×铜绿假单胞菌感染”和“年龄×铜绿假单胞菌感染”被作为潜在的独立因素。结果变量表示为V′O2max /公斤% pred [25]适应性、增长和maturation-related差异之间存在不同年龄的青少年。
为了研究运动能力是否能预测临床结果,运动能力以第一次被用来定义低(V′O2max /公斤pred)和高(≤80%V′O2max /公斤> 80% pred)运动能力组。重复测量的LMM分析是用来评估该变量是否与纵向关联肺功能的变化,免疫球蛋白水平或SDS身体质量指数。这是测试通过检查后的改善模型适合交互项添加到模型(年龄×运动能力组)。交互项将允许不同斜坡运动能力组随着时间的推移。生存率较被用来检查在慢性是否存在差异铜绿假单胞菌感染和死亡率之间的运动能力组。
所有数据在SPSS 18.0进行分析为Windows(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)。的假定值< 0.05被认为是具有统计学意义。安装使用Akaike LMM模型信息标准。
结果
数据504 CPETs 149名患者(85男性和64女性)都有资格列入。均值±sd随访时间为2.8±1.7岁。表1总结了基线特征的病人在第一次访问。
纵向的变化V′O2max /公斤% pred与慢性负相关铜绿假单胞菌感染和免疫球蛋白水平,但不是雌性生殖道基因型、c反应蛋白、总白细胞水平和/或交互术语“慢性铜绿假单胞菌感染×免疫球蛋白水平”、“慢性铜绿假单胞菌感染×FEV1% pred”、“雌性生殖道基因型×铜绿假单胞菌感染”和“年龄×铜绿假单胞菌感染”(表2)。每年纵向pred是下降3.23%V′O2max /公斤、独立的慢性铜绿假单胞菌感染和免疫球蛋白水平。一个额外的pred下降4.60%V′O2max /公斤是当病人成为殖民铜绿假单胞菌(p = 0.007)。增加1 g·L−1在总免疫球蛋白水平的下降V′O2max /公斤0.54%的pred (p = 0.020)。根据最后的多元混合模型分析,V′O2max /公斤岁的CF患者12岁年龄相当的健康对照组(100%);然而,它pred青春期下降20% (图1)。
患者低V′O2max /公斤% pred在他们第一次访问FEV明显陡下降1% pred和随访期间总共增加免疫球蛋白水平较高,而患者高V′O2max /公斤% pred,独立于年龄和体重。SDS身体质量指数(无关表3)。此外,较低的V′O2max /公斤% pred在第一次访问期间与高死亡率相关后续的96.3%与80.0%(生存率较,p = 0.018),但不是慢性铜绿假单胞菌感染率(生存率较,p = 0.903)。
讨论
这项研究表明,青少年的运动能力与CF岁12岁年龄相当的健康对照组;然而,它在青少年时期下降了20%。这个纵向运动能力下降和慢性负相关铜绿假单胞菌感染和免疫球蛋白水平,独立于年龄、肺功能和身体质量。雌性生殖道基因型、c反应蛋白、白细胞和中性粒细胞水平并不相关。此外,该研究表明,临床结果可以预测的运动能力。运动能力与低死亡率更高,更高的肺功能下降和随访期间增加免疫球蛋白水平较高,但不是与SDS身体质量指数和铜绿假单胞菌殖民率。
逆相关性免疫球蛋白水平升高与肺功能报告之前CF患者(18,19]。免疫球蛋白是用来抵消病原体等铜绿假单胞菌,促进吞噬细胞的清除。升高铜绿假单胞菌特殊免疫球蛋白水平可以测量前的生物可以隔绝CF患者痰液(33]。因此,免疫球蛋白水平升高可能是一个不错的炎症,也可能代表铜绿假单胞菌感染状态。然而,在我们的模型中,慢性铜绿假单胞菌感染和免疫球蛋白水平没有互动,独立与纵向运动能力的变化。一个可能的解释可能是,总免疫球蛋白水平,而非特异性感染铜绿假单胞菌,因为它是一般感染的抗体。铜绿假单胞菌特殊免疫球蛋白含量可能会相互作用铜绿假单胞菌感染状态。不幸的是,我们没有具体的措施铜绿假单胞菌免疫球蛋白抗体。
消极的炎症和运动能力之间的联系是兼容的概念,慢性系统性炎症导致降低运动能力由于毁灭性的对骨骼肌的影响(32,34),不限于CF疾病(20.),但也出现在其他慢性炎性疾病,如慢性阻塞性肺疾病(29日]。骨骼肌质量和功能已被证明与运动能力在CF (5,35),但不幸的是没有在我们的研究来衡量。此外,慢性感染和炎症可能导致的静脉注射治疗和住院率增加,病人和失效导致的减少习惯性的身体活动水平。虽然效果相对较弱,习惯性的身体活动水平已被证明是一个重要的预测指标V′O2,马克斯CF患者(36,37]。最近的文献表明,增加习惯性的身体活动水平可能有潜力减少慢性炎症(38]。是否定期锻炼还可以消炎的病人患有严重的感染和炎症,如CF患者,是未知的。不幸的是,习惯性的身体活动水平,静脉注射治疗和住院率没有记录在数据库中。此外,慢性感染和炎症会导致降低食欲(39),因此体重的减少,这可能会导致运动能力的减少。然而,这并不是最可能的解释,是运动能力的差异调整的身体质量在我们的模型中。
尽管c反应蛋白水平是负相关与CF患者的运动能力在单变量模型(20.),我们没有发现CRP水平与纵向运动能力的变化。c反应蛋白是一种急性期反应物,主要是在急性传染病和略升高患者遭受慢性传染病。免疫球蛋白水平可能是一个更好的慢性炎症的代表,因此,一个更好的预测纵向CF患者运动能力的变化,而c反应蛋白。
慢性感染铜绿假单胞菌与下降V′O2max /公斤4.60%的pred、独立于年龄、免疫球蛋白水平,肺功能和营养状况。慢性铜绿假单胞菌感染可能会影响运动能力的削弱隔膜。在小鼠模型,结果表明:肺部感染铜绿假单胞菌优先削弱了隔膜,效果没有直接与肺部炎症的程度(40]。慢性感染铜绿假单胞菌被发现与其他临床有关的变量,如肺功能的下降和增加发病率和死亡率(21,22]。
我们没有找到一个基因型和之间的联系V′O2max /公斤% pred在我们的研究中,这是与K的结果一致aplan等。(13),但相比之下发现的年代elvadurai等。(14),表明患者轻微突变(类IV和V)患者运动能力比严重变异(类》)。Kaplan等。(13)两组患者相比纯合子(n = 10)或杂合的ΔF508突变(n = 20)。这项研究是有限的小样本大小。此外,所有杂合的患者集中在一组,独立分类的第二个突变。S的研究elvadurai等。(14的影响是有限的,因为雌性生殖道基因型对运动能力只有单变量检验。因此,分析的影响雌性生殖道基因型在纵向运动能力多元模型增加了我们当前的知识。此外,识别的遗传修饰词的重要性可能阐明基因型和表型之间的关系差异的病人。
此外,我们可以使用纵向研究表明,运动能力作为临床预后标记结果。CPET预测生存的价值已经被评估。与我们的结果一致,这些研究表明,运动能力与死亡率(1- - - - - -3]。CF患者的预期寿命在过去几十年里得到了极大改善,但它仍然是减少与健康人群相比。此外,患者之间的临床过程大大不同。因此,确定预后疾病管理是一个重要的问题。大量的变量,如肺功能(1,41)、性别(42,营养状况41)和慢性感染铜绿假单胞菌(21,22),已与预后有关。运动能力是一个重要的除了这些预测,因为它代表了病人的功能能力。我们是第一个表明运动能力还可以预测肺功能的变化与年龄增加和炎症与CF青少年。运动能力测量在第一次访问并不是与慢性的差异有关铜绿假单胞菌感染率。很多患者已经殖民铜绿假单胞菌在研究的开始,也减少了先天的一个新的殖民事件的机会。
纵向队列研究设计是本研究的关键优势之一。纵向变化可以更准确地估计科目的变化随着时间的推移可以估计。然而,应该考虑一些限制。我们没有分析所有潜在的混杂因素,比如习惯性的身体活动水平、肌肉和/或功能和影响其他的炎症标记物,如il - 6。众所周知,il - 6参与锻炼的新陈代谢(43),但不幸的是不定期测量。
总之,这种纵向队列研究表明CF患者的运动能力下降在青春期与与健康对照组相比,与总免疫球蛋白水平呈现负相关,慢性感染铜绿假单胞菌。以来负面观察协会之间的运动能力和慢性炎症和感染的标志,这些发现强调的重要性,慢性炎症和感染的预防和积极治疗与CF青少年。此外,运动能力与低死亡率更高,更高的肺功能下降和增加更大的总免疫球蛋白水平随着年龄的增加在青少年与CF。这种强调定期CPETs评估预后的意义与CF的青少年。
确认
作者要感谢肺功能部门的技术员儿科肺学(囊性纤维化中心,乌特勒支大学医学中心,乌得勒支荷兰)收集数据。
脚注
支持声明
本研究支持了一种无限制的补助金从荷兰囊性纤维化的社会。
感兴趣的语句
一份声明中可以找到感兴趣的C.K. van der Entwww.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到了2011年5月20日。
- 接受2011年8月4日。
- ©2012人队