来自囊性纤维化(CF)的主要发病率和死亡率来自渐进性肺病,带支气管扩张导致呼吸衰竭。毫无疑问,CF患者的存活率通过第20世纪和第21世纪早期和第21世纪早期的后期逐步增加,并且CF患者的生活质量大幅增加。然而,CF仍然是一个严重的生命缩短疾病。实际上,来自国家CF注册管理机构的最新数据表明生存曲线的斜率1并且肺功能损失率根本没有改变,至少超出童年。潜在的原因是CF肺病始于早期生命,而当前治疗可能会增加儿童的健康,如果有的话,如果有的话,以防止破坏性肺病的发病或进展,也不是慢性呼吸的必然发作失败。
来自多个来源的数据表明,囊肿性肺病在生命早期就开始了2-6.。可以说,最好的数据来自澳大利亚呼吸囊性纤维化的早期监测团队(休息一会儿CF),基本上所有的孩子被诊断为CF在定义的地理区域位于西澳大利亚的维多利亚和检测后不久通过新生儿筛查评估诊断后,每年到6 - 7岁的年龄7.。这些数据表明,相当大比例的婴儿在3个月大时有肺部炎症和感染的证据,即使在临床上没有明显的肺部疾病8.。包括支气管扩张的结构肺病,患有CF的婴儿和幼儿中普遍存在8.-10.;主要的危险因素是中性粒细胞炎症,存在自由中性粒细胞弹性蛋白酶活性的肺和肺部感染,特别是与假单胞菌铜绿假单胞菌8.那9.。在儿科CF诊所的常规使用目前的治疗策略都特别是靶向中性炎症或初级预防结构肺病。我们的数据还表明,一旦存在,这些结构异常在绝大多数儿童中都是进步的(AREST CF,未发表的观察)。
许多令人兴奋的CF新疗法目前正在开发中,一些已经达到临床试验阶段。这些包括:各种旨在纠正或克服囊性纤维化跨膜电导调节基因异常或改善其作为氯离子通道的功能的药物,以及克服上皮表面液体(ESL)层脱水的新策略。虽然这些策略通过改善ESL的电解质平衡可能是CF更有效的治疗方法,但没有一个可能逆转既定的支气管扩张。药物开发的通常模式是对已确诊疾病的成人开始临床试验,如果最初的研究令人鼓舞,就转移到儿童。然而,这种方法将可能对预防儿童早期疾病有效的药物扔进了药品垃圾桶11.当他们未能改善成年人的既定疾病时。显然需要一种新的方法。
通过他们的本性,设计用于测试疗法以防止早期生命中疾病的试验将难以进行。主要困难包括:询问适当的研究问题;有适当的结果变量;包括足够长的后续行动,以确保疾病已被预防;并且需要大的样本大小来展示可能相对较小的效果。此外,这种试验将是昂贵的,并不适用于制药行业营销部门的经常短期目标。
虽然在CF中设计和实施初级预防策略试验的困难可能很大,但它们并不是不可逾越的。提出适当的研究问题所需的数据可能已经存在,例如在国家CF数据注册表中。在当前版本的欧洲呼吸杂志,德Boecket al。12.比利时国家CF数据登记处的报告数据显示肺功能下降幅度小但显著,表现为1秒用力呼气量(FEV)1) %的预测,在儿童服用常规吸入糖皮质激素。在此之前,有一份基于北美CF注册表数据的类似报告13.。来自比利时的数据显示,虽然总体上是有益的,但吸入糖皮质激素的益处仅限于6至12岁的儿童;然而,没有关于6岁以下儿童的数据12.。登记数据显示FEV平均下降16 ~ 12岁儿童患病率为1.37%。作者计算出一项强有力的研究显示肺功能衰退的速度有1%的前期差异,假设在4年的时间里每年进行4次测量,那么每个研究臂需要242名儿童12.。这份报告12.展示仔细收集的注册数据在提出适当的研究问题和协助研究设计中的潜在用途。然而,国家登记所包含的数据很少,可用于为旨在预防结构性肺病发作的研究提供信息。此外,建议的研究所需的样本量将需要一项重大的、昂贵的国际合作努力。
良好的监测研究,代表性群体的横截面或系统纵向研究,还可以提供基础临床试验的数据。来自AREST CF监测程序的横截面和纵向数据显示,在3年龄为3年龄的放射学定义的支气管扩张的患病率为30%至70%8.那9.(AREST CF,未发表的观察)。通过使用常规频率统计方法确定样品大小,该研究旨在通过从诊断治疗50%以50%以50%降低3岁的支气管扩张率为每组58例(P1 = 0.5,P2 = 0.25,β= 0.8,α= 0.05)。在一个合理的时间范围内,这种类型的研究无法在一个中心内实现,但可以通过国家多期面方法来实现。然而,替代方法可以促进这种试验,需要更少的受试者或使用国际合作。
一种这样的方法是利用从纵向研究中收集的数据。AREST CF监视计划包括计算断层扫描(CT)扫描很快在诊断后立即进行,每年在6年龄9.。使用莱昂的方法14.,通过在12个月和3个YRS中包括支气管扩张数据,并且假设脑内相关系数(ICC)高达0.8,每组52名儿童将使80%的权力在患有支气管切除的儿童比例的情况下检测组之间的50%差异在安慰剂组中为0.5(α= 0.05)。如果ICC较低,所需的组尺寸尺寸减小,ICC为0.40和35的ICC为0.20的41。由于大多数要在1到3年之间获得5岁的儿童,那么在1到3年之间,国际社会委员会之间可能相当低。
它也可能超越二元结果,并检查每个孩子的支气管扩张的程度。目前,AREST CF扫描的评估方法是分别检查肺各区域(右上肺、右中肺、右下肺、左上肺、舌部和左下肺),并分别赋值0 ~ 2,其中0表示没有气管扩张,1为扩张区可见气道≤50%,2为扩张区可见气道≥50%,范围0-12。因此,我们可以计算2次扫描的支气管扩张程度累积评分(BECS),范围从0到24。我们对38名3岁前进行过3次CT扫描的儿童的初步数据进行了研究,发现38名儿童的总BECS为169,平均为4.4。假设每个孩子的分数近似于平均4.4的泊松分布,一组58个孩子的试验将有80%的能力发现预防治疗的BECS为1.0 (IE。3.4相对4.4),α= 0.05(AREST CF,未发表的观察)。
几乎所有进展到临床试验阶段的疗法都有某种形式的初步数据可用。在目前的例子中,这些数据可能来自国家数据登记处或监测方案。在试验的设计阶段,频繁的样本量计算将此先前信息纳入。然而,贝叶斯统计可以在研究的设计和分析阶段利用先验信息。贝叶斯分析利用贝叶斯定理将先验信息(表示为概率分布)与当前信息(IE。一项正在进行的随机临床试验的结果)为每一个感兴趣的数量产生后验分布;在我们的病例中,在不同的预防治疗下,3岁时支气管扩张的患病率。贝叶斯方法允许随着数据积累而更新研究人员的知识状态。因此,适应性试验设计可以用来潜在地减少试验的规模,例如当收集到足够的信息来回答主要的研究问题时,试验就可以结束。虽然适应性方法需要大量的预先计划,但它通常会提高效率。在研究设计阶段,通常围绕样本量计算存在不确定性,特别是在主要结果可变性的估计方面。如果结果显示有比预期更多的变异,研究可能是动力不足;如果结果比预期的变化小,那么研究人员可能会收集比所需更多的个人数据。然而,在贝叶斯分析中,可变性是随着研究的进展而了解的,适应性设计允许适当地终止或继续研究。在纵向研究中,研究初期的测量可用于预测最终结果,潜在地缩短了总体研究时间。例如,如果支气管扩张在12个月和36个月的进展之间有足够强的相关性,然后,研究中较早招募的参与者(他们有12个月和36个月的测量数据)的数据可以用于预测研究中较晚招募的参与者(他们只有12个月的数据记录)的支气管扩张的进展。
另一种策略包括使用本地资金进行自己的试验的多个站点,但确保数据可以通过使用“谐波”协议与其他网站相结合。最终的例子是每个站点在“协议特许经营”安排中使用完全相同的协议,其中引导站点开发协议和相关试验文档(可能与来自其他站点的调查人员合作),本地网站完全采用本协议,获得当地道德许可和资金,并遵循议定书的各个方面。来自试用站点的数据将被转移到单个数据管理和分析站点进行编译。但是,统一协议的概念确实允许跨地网站的一些可变性。需要统一的核心数据集,但随后具有特定专业知识的网站可以收集额外的数据,基本上是主要试验的子项目。在旨在证明在预防支气管切入的治疗X的疗效的试验的情况下,可能需要在3,12和36个月内进行CT扫描以提供主要结果数据。具有支气管肺泡灌洗(BAL)专业知识的遗址可以提供如何治疗X的机械数据,以防止婴儿肺功能测试中具有专业知识的支气管扩张和网站可以提供关于肺壁术的成功预防的子集上的数据。基本上,试验网站的唯一要求是他们遵循核心和补充协议(BAL,肺功能测试,等。)并且它们与引线站点交互以获得盲目的随机化码,其必须由现场分层,并准备将盲化数据发送到协调场所。虽然这种方法听起来很简单,但它确实需要充分资源的协调场所和良好的员工来自各方15.。
我们正处于CF研究和管理中潜在令人兴奋的时代,但需要一个需要改变方法的方法,这使得制定,测试和引入设计用于防止CF的破坏性肺病特征的新疗法。CF现场的临床医生和学术将需要带领潜在的行业作为愿意的合作伙伴,以便达到新的地平线。
脚注
感兴趣的语句
没有宣布。
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