文摘
肺动脉高压(PH)和右心室(RV)功能障碍与心力衰竭(HF)预后不良。虽然内皮素受体拮抗剂(时代)演示了好处在肺动脉高血压,其功效在PH值与高频没有专门评估。
2周后心肌梗塞(MI)老鼠收到应用波生坦(100或200 mg·公斤−1·天−1)或没有治疗3周。PH值、房车肥大和功能以及肺重构和功能进行评估。
LV超声心动图壁运动异常和功能测定治疗前(2周后MI)和治疗后(5周后MI)在心肌梗死控制和心肌梗死治疗组相似。高频感应PH值和房车肥大而虚假的:房车收缩压39±5与23±0.8 mmHg和RV /左心室+隔体重52±7与24±0.5% (p < 0.01)。应用波生坦没有明显修改这些参数。此外,应用波生坦没有改善抑郁房车功能衡量echocardiograph RV心肌性能指标和三尖瓣环平面收缩远足。呼吸压力-容积关系表明,高频造成限制性肺综合征与肺组织重构和纤维化,也不是提高了应用波生坦。
双时代应用波生坦治疗不降低PH值,房车肥大和肺重构和功能障碍与缺血性心力衰竭有关。
虽然内皮素受体拮抗剂(时代)演示了好处肺动脉高血压(PAH),其功效在肺动脉高压(PH)与心力衰竭(HF)没有专门评估。我们假定的时代可能会选择性地提高PH值和右心室(RV)函数通过减少肺重构与心力衰竭有关。PH值与高频降低运动能力和预后不良,特别是当与房车功能障碍有关1。慢性心力衰竭的机制负责肺表现包括肺血管和肺泡隔结构重塑,特点是增厚的毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞基底膜丰富myofibroblasts扩散(MFs)和过量的胶原蛋白和羟基链霉素沉积2- - - - - -5。这将导致一个限制性肺综合征导致高频的功能限制。
大量证据表明,活化的内皮素(ET)系统在高频与疾病的严重程度和预后6。ET-1是一个强大的血管收缩剂和增生性肽由内皮素细胞产生,也可以从心肌细胞在病理情况下产生的。ET-1血浆浓度,可能源自肺部,增加患者的心力衰竭7,8。的确,以前的研究已经证明一个upregulation ET-1 ET-1基因表达和增加生产的高频肺9- - - - - -11。内皮素转换酶的表达活动,负责转换的前体ET-1 ET-1(大ET-1)到成熟,也增加了在高频肺9。由于肺的主要网站间隙和ET-1可能的生产,因此,代表这肽在高频的首选目标器官12,13。目前认为肺MFs肺纤维化疾病中发挥核心作用14和我们之前的结果揭示了重要的肺部MF扩散与缺血性心力衰竭大鼠3。肺MFs丰富表达等一个和等B受体都刺激细胞增殖15。其他的研究也报道了ET-1可以刺激MFs扩散,趋化性和胶原蛋白合成16- - - - - -18。激活ET-1系统的高频,因此,大大有助于肺重构和左心脏疾病的肺部表现。
时代已经证明anti-proliferative和anti-fibroblastic效果15,19及其治疗效果的某些形式的慢性多环芳烃(特发性、家庭或与结缔组织疾病有关)已经牢固确立。尽管临床试验使用等高频的时代使应用波生坦(内皮素拮抗剂降低心力衰竭心脏事件),达到(研究内皮素对抗慢性心脏衰竭)建议没有整体利益与心力衰竭治疗的受试者20.,这些试验专门评估时代对肺的影响结构重塑,肺功能、PH值和房车功能障碍与心力衰竭有关。时代是否会在治疗中获益的患者高频,因此显著相关的PH值仍然悬而未决。
在这项研究中,我们评估应用波生坦的影响,一个双重的时代,在PH值、肺结构重构和功能和房车功能与缺血性心力衰竭大鼠。
方法
研究协议批准的动物伦理和蒙特利尔心脏研究所的研究委员会(蒙特利尔,魁北克,加拿大),根据加拿大委员会的指导方针进行实验动物的保健。调查符合指导实验室动物保健和使用的21。
试验协议
老鼠提交到心肌梗死(MI)或虚假的手术如前所述22。简单地说,一个侧开胸和MI执行被切断诱导近端冠状动脉左前降枝。虚假的集团也提交给开胸但不结扎冠状动脉。手术后24 h MI的老鼠anesthetised甲苯噻嗪(10 mg·公斤−1)和氯胺酮(50毫克公斤−1)。收集血液样本通过锁骨下静脉穿刺,马上离心机。等离子体被储存在-80°C到临床浓度是由标准的电化学发光免疫分析法分析了使用Cobas e 601(罗氏、巴塞尔、瑞士)。的可能性最大化高频与PH值的发展,只有动物大中型MI,评价超声心动图MI手术2周后,被纳入本研究。这是定义为左心室(LV)壁运动异常涉及> 30%的基底段评估和mid-short轴视图。超声心动图评价后,有大中型MI的老鼠被随机分为三组:心肌梗死+应用波生坦治疗组(100 mg·公斤−1·天−1在食品;n = 13);心肌梗死+应用波生坦治疗组(200 mg·公斤−1·天−1在食品;n = 11);和MI组(n = 12)没有治疗。这些治疗持续了3周。没有假针灸组治疗的同期(n = 13)。所有动物都保持在一个光照周期(12 h / 12 h)循环接收水和食物随意。
在活的有机体内肺功能测试和血液动力学的测量
麻醉后甲苯噻嗪(10 mg·公斤−1)和氯胺酮(50毫克公斤−1),气管被隔离和连接到计算机控制的,小动物呼吸机(FlexiVent;Scireq、QC、加拿大蒙特利尔)评估肺功能。肺合规和倒电容是决定和肺压力-容积(p - v)循环进行,分析了使用Salazar-Knowles方程:
一个吸气量的估计,B =肺活量- V (P= 0)和K是曲率参数。
这之后,高保真压力导管(美国米勒仪器,休斯顿,德克萨斯州)和先进的插入RV和LV使用powerlab测谎仪测量血液动力学系统(广告工具,科罗拉多斯普林斯,有限公司,美国)。
形态学和组织学测量
的存在性肺水肿是评估通过测量肺干/湿重量的比率的肺叶。左肺灌注固定了最佳切削温度复合(美国樱花,托兰斯,CA)和冻结在2-methylbutane pre-chilled液氮。量化胶原蛋白沉积在肺部组织(n = 7, n = 10, n = 8和n = 7的骗局,心肌梗死,心肌梗死+ Bos100和心肌梗死+ Bos200组,分别),马森的三色的染色与执行标准协议,并分析了使用Image-pro + 6.2软件(美国媒体控制论,马里兰州贝塞斯达)。胶原蛋白沉积的比例计算彩色胶原组织的总和除以彩色肌肉和结缔组织的总和的视野。
心脏被切割。左和右心室分离和房车肥大(RVH)评估RV / LV +隔重量的比值。心肌梗死,心肌梗死+ Bos100和心肌梗死+ Bos200老鼠,LV的伤疤被切割和称重和表面区域由平面几何。
统计分析
所有的值表示为±扫描电镜。四个实验组,每组比较,方差分析费舍尔的紧随其后事后测试多个比较。p < 0.05的值被认为是具有统计学意义。
结果
没有死亡率在3周治疗期2周后开始MI在任何学习小组。基线超声心动图LV壁运动异常和壁运动评分指数是可比的心肌梗死和心肌梗死+ Bos100和MI + Bos200组(表1MI()和保持类似的5周后表2)。与虚假的老鼠相比,24 h值有显著临床同样增加的心肌梗死和心肌梗死+ Bos100组(表1)。心肌梗死+ Bos200组,临床并非不同相比MI + Bos100组但略和MI明显低于对照组。
应用波生坦对全身血液动力学的影响,LV重构和功能
心率在所有组之间具有可比性。有降低平均动脉压5周后心肌梗死治疗没有明显影响。而虚假的(12±0.9毫米汞柱),高频增加LV舒张压(LVEDP, 28±3毫米汞柱)(p < 0.01)和无意义的降低心输出量以echocardiograph (表2)。应用波生坦不会降低LVEDP低和高剂量和不影响心输出量。LV收缩性指数((+)dP / dt)和放松((-)dP / dt)减少了应用波生坦的MI后但并没有改善。梗塞扩展测量从疤痕重量和表面的比例也是影响应用波生坦治疗(表3)。
LV超声心动图参数(表1和2),包括LV舒张和收缩末期维度,LV舒张和收缩末期地区MI组显著增加(p < 0.0001) 2和5周后MI。这是与抑郁相关收缩功能显著降低LV部分做空和LV部分区域改变心肌梗死组(p < 0.0001)而虚假的集团。LV重构和功能障碍的这些参数没有显著应用波生坦修改在低和高剂量(图1一个和b,表2)。
应用波生坦对肺血液动力学的影响,房车重构和功能
而虚假的老鼠(23±0.8毫米汞柱),心力衰竭大鼠开发温和的PH值与房车39±5毫米汞柱的收缩压增加(p < 0.01),而不是提高了应用波生坦(PH值图2一个)。充血性心力衰竭引起RVH RV / LV +隔体重52±7%的比例相比,24虚假的±0.5%组(p < 0.01)。应用波生坦治疗后并没有改变这一比率(图2 b)。
房车超声心动图(表1和2)展示了房车三尖瓣关闭打开的时间增加(电视切断MI组)与虚假的集团相比,应用波生坦没有改善。此外,房车心肌性能指数(RVMPI)来自电视切断和房车射血时间参数是大大增加(差函数)在高频(p < 0.01),并不是提高了应用波生坦治疗(图1 c)。此外,房车收缩功能来衡量三尖瓣环平面收缩偏差(TAPSE)显著降低心肌梗死组和不提高了应用波生坦(图1 d)。
应用波生坦对肺的影响结构重构和功能
湿肺重/体重的比率增加了∼66% MI后(p < 0.01) (图3)和干肺/体重比增加了55% (p < 0.01)提供了大量的证据肺动脉重构:应用波生坦治疗没有反向比例增加(图3 b)。干/湿肺重量比是,然而,在所有组之间具有可比性,这表明没有显著性肺水肿发生(图3 c)。肺组织胶原蛋白沉积(图4在MI)是更大的比虚假的老鼠(14.5±3.0%与5.7±0.5%;p < 0.01),应用波生坦影响(14.2±3.3%至100毫克和14.4±2.9%至200毫克)。
心脏衰竭显著降低肺功能降低合规(图5),引起了限制性肺综合征的向下转移肺部p - v循环(图5 b);这个障碍不是提高了应用波生坦。
讨论
我们评估内皮素受体封锁PH值的影响,肺结构重构和肺功能与缺血性心力衰竭大鼠。高频感应二次PH值与肺功能障碍和重要结构重构的特点是过度的胶原蛋白沉积。这是房车的发展障碍和RVH有关。应用波生坦治疗双重时代并没有改善PH值、肺结构重构和肺功能障碍,也没有防止RVH。应用波生坦对LV重构和功能也没有影响疤痕LV的大小和超声心动图参数函数仍基本保持不变。这些数据表明,内皮素受体不扮演中心角色PH值和肺结构改造与大鼠缺血性心力衰竭有关。
应用波生坦对肺的影响结构重构和功能
对肺损伤的修复过程的特点是MFs的扩散可以来源于居民肺细胞或骨髓来源的细胞14,25,26。这些细胞是肺纤维化疾病的重要调节器也扮演着重要的角色在肺结构重构与心力衰竭有关3。MFs丰富表达等一个和等B受体,受体刺激隔离肺MF扩散ET-1刺激的反应15。从心力衰竭大鼠肺部表现出更高的mRNA水平的胶原蛋白、纤连蛋白和转换增长factor-β1和-β321。Kapanciet al。27之前显示肺泡隔MFs扩散在人类post-capillary PH值,不易观察在pre-capillary博士虽然MF扩散和纤维化最初可以发挥保护作用对有害的毛细管压力的增加,防止肺泡水肿的发展,从长远来看,然而,这种反应可能变得不适应,导致限制性肺综合征,PH值和RVH。
我们发现高频感应明显肺动脉重构与肺重量增加和过度肺胶原沉积,但这不是由应用波生坦治疗改善。这些结果表明,双时代应用波生坦治疗可能不是有用的PH值和治疗肺重构与心力衰竭有关。尽管时代已经证明anti-proliferative和anti-fibroblastic效果15,19,其他更重要和主要机制可能参与肺高频重塑。此外,治疗开始后2周以来MI肺结构改造已开始时,治疗可能无法逆转疾病过程更高级的阶段。
应用波生坦对PH值的影响,房车和LV重构和功能
曼氏金融扩散和过多的胶原蛋白沉积在肺为二次PH值和RVH的发展作出贡献3,26。虽然应用波生坦已经证明其能力提高慢性PAH的各种目的,其有效性在PH值与心脏病没有专门测试。在这里,我们表明,应用波生坦没有检测到对PH值的影响与LV收缩功能障碍有关。此外,房车作为衡量RVMPI和TAPSE以及RVH衡量RV / LV +隔重量没有改善。一项研究22表明政府的选择性等吗一个受体拮抗剂lu - 135252 (darusentan)在大鼠冠状动脉结扎后24 h MI模型显著降低PH值的严重程度,但未能减少疤痕大小、肺纤维化和RVH并没有阻止内侧肥大的阻力肺动脉(50μM 200μM)。这将表明,ET受体选择性没有影响时代治疗对肺的影响在高频重塑。
在我们的研究中治疗MI开始2周后,当LV疤痕已经建立。尽管24小时临床Bos200组中值略低,2周基线梗塞大小和LV功能衡量心脏超声测量起始之前治疗和相似。应用波生坦对LVEDP没有效果或LV (±) dP / dt,也没有改善LV函数和几何5周后评价超声心动图。这是与以往的研究一致相同的模型28证明没有改善左心室功能障碍的治疗后无选择性的时代。
本研究的局限性和基础和临床相关性
用大鼠心肌梗死模型的缺血性心力衰竭的治疗药物的发展已经过验证。尽管在临床前研究冲突的结果,时代最初开发对心衰的治疗和仍在考虑潜在的有效疗法。随机试验启用和达到建议没有时代的整体利益与应用波生坦治疗心力衰竭患者的治疗20.。建议一些受试者初始恶化由于液体潴留,但后来有所改善。地球(内皮素受体拮抗剂在心力衰竭试验)试验使用选择性等一个拮抗剂darusentan29日还显示没有影响心脏重构和临床症状。然而,这些试验是专门设计用于解决时代的潜在作用对PH值和肺结构重塑,因此,它仍然可能是一个子集与PH值相关的主题可能会获得受益于治疗时代。高频的PH值是一个频繁的并发症,预后不良。377年的前瞻性研究连续第四类II患者称为高频诊所,PH值被发现在236年catheterisation病人(62%,平均肺动脉压力PAP > 20毫米汞柱)1加上它对房车的影响函数,是独立与减少生存有关。在另一个类似的研究中,多温和的PH值(> 2.5木单位)被发现在36%的相关主题和在运动中峰值摄氧量减少30.。死亡和住院的高频增加科目与超声心动图PH值的证据31日。先前的分析使审判已经提出了这样的可能性,如果只有高频增加患者肺动脉压力包括明确的好处等拮抗剂治疗可能出现32。当前临床前研究老鼠精心挑选,发展适度的酸度和发现应用波生坦没有好处,RVH,肺重构和纤维化,以及房车功能和呼吸功能。
因此,我们的研究结果反对时代的重要作用两个LV的治疗失败及其相关的PH值尽管证明等系统的激活,增加血浆ET水平与心衰的严重程度和相关关联博士我们的结果不矛盾的可能性内皮素系统的激活可能是有害的,导致的病理生理学PH值与心力衰竭有关。演示的药理封锁ET受体没有影响可以显示一个小角色,或者备用通路发挥更主要的作用,如肾素-血管紧张素系统为例。
确实有基础和临床证据表明,其他疗法可能有益改变肺在高频重塑。我们最近在同一动物模型证明β-还原酶抑制剂阿托伐他汀重要的是减少肺重构和纤维化,改善呼吸和房车函数在这个模型33。同样,血管紧张素受体与irbesartan封锁也开始在心肌梗死后早期预防肺重构3。这是符合临床研究证明血管紧张素转换酶抑制的好处与高频肺功能的主题34。不幸的是,其他之前的临床前研究评估目前批准治疗心力衰竭不具体和广泛测量房车除了肺血液动力学和功能形态和功能。然而,一些指标表明,这些疗法可能对肺和房车功能有益的影响。一项研究比较了β受体阻滞剂卡维地洛和美托洛尔平等β-adrenoreceptor阻断效力发现改进的LV血液动力学,但只有卡维地洛减少心肌纤维化和房车肥大35:一个效应可能归因于卡维地洛的α-adrenoreceptor阻塞特性和抗氧化作用。在另一项研究中使用相同的模型,醛固酮对抗与安体舒通进行早期冠状动脉结扎后LV重构和改善,有趣的是,几乎正常肺的重要增加体重36。房车血液动力学和肺功能,然而,并不是评估,这些发现被作者没有讨论。醛固酮对抗是否可以有选择性地针对高频的肺仍然投机,但最近的一项研究随机30科目与高频螺内酯或安慰剂治疗6个月,发现积极改善运动能力和扩散能力的提高肺的一氧化碳由于alveolar-capillary膜扩散能力的改善37。总的来说,这些数据表明,一些疗法用于高频可能直接或间接影响肺重塑,PH值和房车功能。
本试验中使用的小剂量应用波生坦(100 mg·公斤−1·天−1)曾被证明是有效的在许多病理肺模型包括多环芳烃导致缺氧38、博来霉素肺纤维化39和肺气肿40。因为我们也使用更高剂量(200毫克公斤−1·天−1),不太可能剂量不足缺乏负责在我们的研究中获益。最后,应用波生坦是一个双重ET受体拮抗剂,我们不能排除其他时代不同等一个/等B受体选择性可以提供一些好处PH值与心力衰竭有关。然而,在多环芳烃,等一个和等B拮抗剂了好处但是否ET受体选择性转化为临床显著的优势并没有被证实,仍是一个争论的话题。
结论
老鼠与缺血性心力衰竭发达温和的PH值与重要的肺结构重构的特点是过度的胶原蛋白沉积和房车功能障碍和RVH有关。这些变化不改变使用应用波生坦治疗时代。这些发现表明,内皮素受体不可能提供对PH值的治疗,肺癌重构和房车功能障碍与心力衰竭有关。
确认
我们要感谢e . Dedelis d . Belzile和偷偷阮(蒙特利尔心脏研究所的所有研究中心,蒙特利尔,魁北克,加拿大)的专家技术援助。
脚注
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支持声明
这项研究是由加拿大卫生研究院的研究和蒙特利尔心脏研究所的基础。j . Dupuis是国家研究的“昏聩de la矫揉造作的en魁北克健康”。j。Tardif持有加拿大辉瑞在动脉粥样硬化研究椅子。
感兴趣的语句
一份声明中对j . Dupuis可以发现www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到了2010年4月7日。
- 接受2010年6月16日。
- ©2011人队