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肺肺泡蛋白质沉积症(PAP)是一种综合征的特点是肺泡表面活性剂的积累导致呼吸衰竭1。肺功能表面活性剂体内平衡是至关重要的,严格监管,部分肺集落刺激因子(gm - csf),需要表面活性剂由肺泡巨噬细胞间隙2和肺泡巨噬细胞成熟1。gm - csf的影响是由细胞表面受体组成的GM-CSF-bindingα-chains和affinity-enhancingβ-chains(编码CSF2RA和CSF2RB分别)3。配体结合激活信号通过多种途径包括磷酸化信号传感器和催化剂(STAT) 54。中断的gm - csf信号引起子宫颈损害表面活性剂在肺泡巨噬细胞分解代谢1。在90%的患者中,人民行动党是由中和gm - csf auto-antibodies引起的5,6。通过罕见的肺疾病网络全球PAP检测项目,我们确定了巴氏隐性所致CSF2RA突变和开发新型诊断方法来识别PAP患者gm - csf受体功能障碍所致4,7。在此,我们报告一例遗传性PAPβ-chain gm - csf受体功能的破坏造成的。
以前健康9-yr-old女性面对双边肺炎,之后3个月,不知不觉中发作的进行性呼吸困难。PAP的诊断是由胸部x光发现,高分辨率计算机断层扫描和支气管肺泡细胞学,证实了外科肺活检。肺组织病理学是典型的初级PAP (图1),她被连续成功治疗全肺灌洗治疗。病历的细节都包含在在线补充。gm - csf auto-antibody测试是阴性血清gm - csf水平增加(25.9 pg·毫升−1)表明gm - csf受体功能障碍PAP的分子基础4,7。分子进行评估,包括gm - csf受体检测、STAT-5磷酸化,CSF2RA和CSF2RB核苷酸序列,克隆报道4,7。gm - csf受体α-和β-chains检测血白细胞从病人和所有家庭成员通过流式细胞术和免疫印迹(数据未显示)4,7。白细胞信使rna的核苷酸序列和基因组DNA显示正常CSF2RA序列为病人和所有家庭成员(数据没有显示)。一个单一的CSF2RB外显子7点突变(c.812C > T)被发现在信使rna和DNA从病人(纯合突变)和她的父母(杂合的)而不是从她哥哥(图2一个)。这种突变引起的单个氨基酸变化(p.Ser271Leu)受损的gm - csf受体β-chain STAT5磷酸化后血液中白细胞刺激gm - csf和白介素(IL) 3,但不是- 2 (图2 b)。自从IL-3刺激STAT-5磷酸化通过gm - csfβ-chain常见,IL-3 IL-5受体8,我们使用IL-3作为一个可供选择的方法来演示β-chain障碍在我们的病人(图2 b)。β-chain刺激STAT5磷酸化- 2独立以来,我们使用积极的控制- 2展示STAT5磷酸化在病人的细胞(图2 b)。符合中断的gm - csf受体功能,细胞间隙的gm - csf中受损病人的白细胞相比健康控制(图2 c)。这些结果表明,纯合子但不是杂合的CSF2RBS271L突变损害gm - csf受体功能与PAP的发生(图2 d)。
gm - csf受体的基因克隆和表达人类的293个细胞4,7再现了信号缺陷造成的CSF2RBS271L突变(图3)。有趣的是,使用gm - csf浓度的增加刺激了部分功能的gm - csf受体CSF2RBS271L等位基因(图3 b)。与此一致的是,细胞间隙的gm - csf受体窝藏这种突变是减少而不是缺席(图3 c和d)。
以前,CSF2RB分突变导致氨基酸的替换603 (P603T)提出了PAP的分子基础10。我们评估这个变异使用先前描述的基因克隆方法。P603T突变并不影响gm - csf受体功能(图3)或细胞介导gm - csf间隙(图3 c和d)。此外,人口研究显示目前在∼6%的普通人群(NCPI单核苷酸多态性数据库ID rs1801122;www.genecards.org)。基于这些结果,CSF2RBP603T代表一个序列多态性PAP作为提出的而不是遗传原因10。因此,这是第一个报道的世袭PAP由于CSF2RB突变。
我们的研究结果表明CSF2RB对表面活性剂在人类体内平衡,纯合至关重要但不是杂合的吗CSF2RB突变影响gm - csf受体功能导致遗传形式的初级PAP。他们扩展之前发现子宫颈是由于缺乏gm - csf受体小鼠的β10。在发病年龄、表示、生物标记、肺组织病理学、自然历史和响应全肺灌洗治疗类似于遗传PAP所致CSF2RA突变4,7。除了早期的发病年龄和一些生物标记(增加血清gm - csf和缺乏gm - csf auto-antibodies),许多功能类似于自身免疫性PAP患者1。致病性的惊人相似,影像学、组织病理学和临床发现巴氏所致CSF2RA4,7,CSF2RB突变或高水平的中和gm - csf auto-antibodies在人类身上1,通过注入patient-derived人类gm - csf auto-antibodies健康的非人类的灵长类动物6或通过CSF2RB突变或小鼠gm - csf不足2,建议每个相似的发病机理和支持分组在一起作为主要PAP的有效性。的部分功能CSF2RBS271L推导表明aerosolised gm - csf受体疗法可能是这个病人的临床益处。
脚注
↵可以从这个手稿补充材料www.www.qdcxjkg.com
支持声明
这项工作是支持的,在某种程度上,由国家研究资源中心(RR019498公元前杰尔罕见的肺疾病网络的支持),国家心脏,肺和血液研究所(HL085453公元前杰尔),肺的划分生物学辛辛那提儿童医院(美国辛辛那提,哦)。
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