除了极少数囊性纤维化(CF)患者外,汗水电解质的测量成功地诊断了所有患者。CF基因编码囊性纤维化跨膜电导调节因子(CFTR),这一发现使人们认识到CFTR是一个氯离子通道(因此可用于测量汗液电解质),并可调节其他离子通道,特别是钠转运体ENaC。经上皮电位差的测量表明,ENaC过度活跃在CF肺疾病中是关键1.发现CF小鼠对人类CF肺病的较低的下呼吸道表型,但过表达小鼠的ENACβ-亚基是一种更好的毁灭性人类CF下呼吸道病的模型2.实际上,烟草烟雾暴露可能引起的CFTR功能障碍涉及慢性阻塞性肺病(COPD)3..经过一些争论,提出了离子转运与CF肺疾病的机制4.;如果CF和正常气道单层细胞受到相位收缩和松弛,则发现它们的气道表面液体(ASL)高度相等,但在存在呼吸道合胞病毒感染的情况下,CF单层细胞降低了ASL高度,从而损害了粘液纤毛清除5.,大概占对气道感染,炎症和最终呼吸衰竭死亡的易感性。因此,CF和衍生CFTR疾病,例如COPD是离子运输的疾病。
如果这种观点没有错的话,那么它可能过于简单化了。现在人们知道CFTR不仅仅是一个离子通道,它是细胞膜上的一个孔,有一个浴塞状的结构来阻挡它。CFTR有许多其他功能和与其他蛋白质的多重相互作用6.-8..认为CFTR的缺失或功能障碍仅影响离子转运可能是naïve。CFTR功能障碍导致离子转运问题,进而导致感染、炎症和最终肺破坏的模型已经受到挑战。前瞻性、纵向的生理学研究已经证实,CF患儿有气流阻塞的证据,与任何呼吸道感染的临床证据无关9.那10,这仍然存在于学龄11-13.支气管镜研究表明结构性气道疾病的某些方面,特别是网状基底膜增厚,与感染和炎症无关14.有人认为CFTR功能障碍可能对气道平滑肌有直接影响15.CF小鼠的研究表明,即使在没有任何感染或过量炎症的证据的情况下,CF鼠标鼻窦中鼻呼吸上皮细胞和淋巴组织的聚集也是如此16.这些研究表明,CF气道疾病的组成部分与下游感染和炎症无关,这是非常困难的离子运输中的缺陷。
在这个问题中欧洲呼吸杂志,DIF.等等。17报告确认此视图的数据。他们的起点是CF小鼠增加了粘液生产和MUC5AC表达(尽管应该指出这一点是有争议的)18.他们进行了一系列优雅的实验,令人信服地表明,胞质磷脂酶A2α (cPLA2α)与CFTR相互作用,调节粘液的产生,这是关键的,独立于氯离子通道功能。因此,雌性生殖道-/-小鼠的黏液分泌量和MUC5AC表达增加假单胞菌铜绿假单胞菌感染,但即使在未感染的老鼠中也存在。他们表明,通过滴注CPLA2α诱导粘液产量,并在没有CPLA2α活性的情况下废除,无论是由于药理抑制还是通过CPLA2α突变突变。减少CFTR表达导致CPLA2α的活性增加,并且作为下游效果,在MUC5AC表达中的二次增加。至关重要的是,CPLA2α似乎与CF气道的过度中性炎症特性没有任何相关性。此外,CFTR氯化物转运抑制剂CFTR异烟肼-172没有导致MUC5AC表达的增加,强调来自气道粘液生产的氯化物转运活性的解离。
最近对过氧化物酶体增殖物激活受体-γ (PPAR-γ)途径的研究进一步证明,气道疾病不仅仅是离子转运19.这些调查人员报告了数据,也可以清楚地解散氯化物的异常和钠离子输送,从而增加了CF的特征(最初称为“粘膜缺陷”)。脂质15-酮 - 前列腺素-2的结合(15- keto-pge2)至PPAR-γ调节粘液生产,脂质化学研究表明,由于15-keto-pge减少了这种途径的失调2(以及其他脂类)可能是CFTR气道和结肠中产生过多黏液的原因-/-老鼠。合成的PPAR-γ拮抗剂罗格列酮在CFTR中颠覆了四分之一的基因左右-/-与野生型小鼠相比。经CFTR处理的细胞异烟肼-172,或派生自CFTR-/-小鼠显示氯化物转运中预期的缺陷,但罗哌酮并未逆转。roziglitazone确实是什么增加碳酸氢盐分泌通过编码碳酸酐酶4和6的基因。与cPLA2α途径的发现不同,PPAR-γ与炎症有关;PPAR-γ激动剂减少感染气道上皮细胞的促炎细胞因子的释放P.铜绿假单胞菌20..综上所述,这两份手稿清楚地证实CFTR功能障碍对气道有不依赖于钠和氯运输的不良影响。像CFTR这样复杂的多功能分子和CF中所见的多层面气道疾病之间不存在简单的关系,例如“功能X导致疾病Y”,这可能并不令人惊讶。
这是否意味着纠正离子传输的努力注定是徒劳的,而将离子传输作为CF临床试验的终点是在浪费时间?这将是一个激进的、几乎肯定是错误的结论。CF肺病中离子转运缺陷,特别是ENaC过度活跃的证据是令人信服的。修正离子输运缺陷可能会带来实质性的效益。但在我们假设CF肺病死亡本身在离子转运正常化后就会死亡并被掩埋之前,我们应该记住CFTR的其他功能可能也需要注意;纠正一个CFTR函数并不意味着花园里的一切都是可爱的。事实上,这已经在基因治疗试验中得到了证实,在这些试验中,氯离子的转运得到了一些纠正,但纠正钠离子的高吸收仍然是难以实现的。在未来,通过基因或其他特定分子疗法来纠正CFTR功能障碍的某些方面,很可能会导致CF气道疾病不再是年轻人的杀手。然而,残留的CFTR功能障碍可能成为非吸烟者早期COPD的易感因素,因此我们没有理由自满。
脚注
感兴趣的语句
没有宣布。
- ©ers 2010.