抽象的
无论组织特异性诊断如何,肺血管阻力升高预示着间质性肺疾病(ILD)预后不良。目前,没有无创的替代预后标记物存在。我们探讨脑钠肽(BNP)和超声心动图在ILD中的预后价值。
综述了2005-2007期间进行的BNP浓度的ILD患者(n = 90)。超声心动图录像带被盲目蒙蔽到其他结果。评估结果对BNP和超声心动图参数的存活。先天的阈值和复合标志物根据生存情况进行评估。
随访期间(20±9个月),死亡28例(31%)。右室收缩压(RVSP) (R2= 0.18,p = 0.0002)但没有左心函数的参数。非尿道的BNP和RVSP水平高于幸存者。法国巴黎≥20 pmol·L-1(风险比(HR) 2.93, 95% CI 1.28-6.73;p = 0.01)和中-重度肺动脉高压(HR 2.53, 95% CI 1.15-5.57;P = 0.02)与死亡率增加有关,且与年龄、性别和肺功能无关。BNP≥20 pmol·L的患者-1与BNP < 4pmol·L的患者相比,其死亡率增加了14倍-1.
右心室功能障碍的增加的BNP水平和/或超声心动图标志物与ILD的增加增加。血管参数和死亡率之间的联系支持肺血管疾病导致患有ILD的最终常见途径的概念。
在间质性肺疾病(ILD)中,当存在肺动脉高压(PH)时,生存率普遍较低1-3..我们最近证实,通过右心导管(RHC)测量到的肺血管阻力升高有力地预测了ILD患者的快速死亡率4..然而,RHC是中度侵袭性的,并不总是可行的。因此,在这种情况下,肺血管损伤的替代无创标志物是非常理想的。我们探讨了脑钠肽(BNP)和超声心动图参数对ILD患者右心室(RV)功能障碍的预后意义,并参考了总体死亡率和短期死亡率。
在ILD患者中PH并不少见,据报道特发性肺纤维化(IPF)患者的患病率为32-85%3.那5.-10.患有严重纤维化的患者更常见7.那11,但可能在疾病过程的任何阶段发展2那12那13.在有轻度纤维化和较差预后的亚组患者中,较差的结局可能部分归因于微血管损害和随后的ph的发展。最近的研究表明,肺血管阻力是晚期ILD死亡率的一个强有力的预测因素4.,我们现在在更广泛的疾病严重程度中探索血管损害的预后标志物。
BNP是一种左右心室心肌细胞对心室伸展反应而分泌的肽14,是右心室功能障碍的重要标志15那16.在特发性肺动脉高压(PAH)和慢性肺疾病相关的PH患者中,BNP浓度与RHC参数相关性良好,其中BNP浓度升高与较差的功能能力和预后有关17那18.在IPF中,对39名患者的研究表明,BNP在鉴定pH中表现良好19.最近的一项IPF研究已确定BNP是不良预后的标志(特别是结合超声心动图数据)。20..
我们假设,右心室功能障碍的标志物可能在显性ph发生之前就可以被识别出来。此外,这些标志物可能有助于预测生存率。因此,本研究的目的是探讨血管性指标(包括BNP和超声心动图)在ILD患者中的预后价值。
方法
病人的选择
在2005年我们的机构在我们的机构介绍了血浆BNP,此后在所有新的ILD推荐和ILD患者中进行了常规进行,以进行pH值。ILD患者从医院数据库中确定了2005年至2007年12月(n = 90)的血浆BNP浓度。审查了医院记录,并记录了人口统计和临床数据。
患者随访至死亡、移植、最后一次临床随访或2009年2月1日。5例患者失访,2例接受肺移植,28例(31%)患者在随访期间(20±9个月)死亡。
先天的阈值
正如我们对严重间质性疾病的研究所描述的4.,我们研究血管标记物作为连续变量,并根据先天的阈值:1)BNP≥4pmol·L-1和≥20 pmol·L-120.;2)超声心动图显示PH值(右心室收缩压(RVSP)≥40 mmHg或右心扩张)和中-重度PH值(RVSP≥50 mmHg或右心扩张)12.
调查
脑利钠肽
将静脉血样本放入含EDTA钾的试管中进行BNP检测。BNP样本在4小时内分析,或在某些情况下,全血离心,血浆保存在-80°C直到分析21那22.使用Beckman Access 2, Triage BNP assay (Biosite Diagnostics Inc., San Diego, CA, USA)定量BNP浓度。BNP检测是一种三明治式免疫检测方法,由一次性装置组成,在装置中加入250 μL edta抗凝全血或血浆。用过滤器将细胞与血浆分离,血浆(含BNP)在含有荧光标记BNP抗体的反应室内孵育约2分钟。最后,血浆被毛细管作用导向固定抗体区域,该区域与bnp荧光抗体复合物结合,剩余的液体被冲走。15min后,将仪器放置在分诊仪中,测量荧光信号的强度,分诊仪根据内部校准曲线计算BNP浓度。
正常值< 4pmol·L-1.年龄和性别校正值在本分析中不可用,因此,对每个分析都进行了年龄和性别校正。因此,我们检测BNP≥4pmol。l-1和≥20 pmol·L-1作为先天的阈值(对应正常值上限的1倍和5倍)20..当有多个BNP水平时,采用与超声心动图最接近的BNP浓度进行分析。
超声心动图
所有患者接受二维超声心动图多普勒和彩色血流显像(中位时间(范围)为BNP 1个月(0-10个月)。根据下腔静脉大小和呼吸运动估算右心房压力(RAP)23.RVSP被计算为三尖瓣峰值梯度的和(基于修改的Bernoulli方程)24和说唱。记录肺动脉流速,测量肺动脉加速时间(Pulmonary acceleration time, PAT)作为起始流速与峰值流速之间的间隔时间。右房扩张、右房扩张和右房功能障碍分为存在或不存在。
所有超声心动图研究都是由独立和高级经营者审查的,他们被盲目的患者的临床特征和其他调查结果蒙蔽。记录了特定的预定右侧和左心室指数。当RVSP≥40mmHg或右心脏扩张时,认为pH值被认为是存在的。中度严重的pH定义为RVSP≥50mmHg或右心扩张。
其他调查
在所有患者中进行肺功能测试(来自BNP 1(0-30)个月的中位数(范围)),并根据美国胸部社会(ATS)和欧洲呼吸协会(ERS)指导方针计算预测值(JAEGER188bet官网地址师范屏幕;红衣主教英国240 Ltd,沃里克,英国)25-28.肺容积(定容体容积描记器)、肺活量和一氧化碳单次呼吸时肺的扩散能力(D.L,有限公司)被测量。根据以下公式计算复合生理指数(CPI)29:
其中肺活量是指强迫肺活量和肺活量1为1秒内的用力呼气量。
对室内空气进行末端毛细管(耳垂)血气分析(n = 74)。
55例患者进行6分钟步行试验(6MWT),(中位时间(范围)从BNP 1.4(0-31)个月)由高级人员按照ATS/ERS指南进行30.有标准化的语言提示。如果患者接受持续补充氧,6MWT在室内空气或氧气下进行(n = 10)。
统计分析
所有分析都是使用Stata统计软件(1.0版; Stata Corp.,College Station,TX,USA)进行所有分析。数据表示为平均值±sd或作为适当的中位数(范围)。使用未配对的T检验或Wilcoxon的秩和测试进行组比较。
评估结果的总体死亡率(COX回归,满意于比例危害分析的假设)和第一年内的死亡(Logistic回归)。Covariat包括BNP和RVSP作为连续变量,以及先天的先前描述的阈值。进行多变量存活分析,调整年龄,性别,CPI,呼吸困难持续时间31和肌酐水平。通过排除每个诊断亚组重复分析4..为分类变量生成了Kaplan-Meier曲线,使用日志秩检验来识别类别之间的显着差异。
在适当的情况下,使用Pearson或Spearman秩相关检验检验单变量关系。采用卡方检验评估BNP阈值对PH值和中度-重度PH值的影响。p-值<0.05被认为具有统计学意义。
结果
病人的特点
90例(年龄59±12岁;47名(52%)男性)符合参赛标准。ILD诊断包括:IPF (n = 16),特发性非特异性间质性肺炎(ct诊断;n = 21)、结缔组织疾病纤维化(n = 18),结节病(n = 11),慢性过敏性肺炎(n = 9),与吸烟有关的间质性肺病(n = 8),与毒品有关的间质纤维化(n = 2)和其他ILD (n = 5)。43患者终身不吸烟者,39曾经抽过烟,五是吸烟者(三个未知;均值±sd25.5±16.6 pack-yrs)。13例(14%)有心脏病史。在最接近BNP测定的评估时,呼吸困难的中位持续时间为24(0-192)个月,世界卫生组织功能分级为2(1-4)。
79例(88%)BNP≥4pmol·L-138例(39%)BNP≥20 pmol·L-1.在超声心动图中,在39(43%)患者中,pH值为53(59%)和中度严重的pH值。7名患者有左心室失败的证据(平均分数缩短36.7±9%)。在6MWT,39名患者(42%)的氧气去饱和<88%。13例(14%)患者肌瘤浓度升高(>120μmol·L-1).其他基线参数总结在表1.
BNP与超声心动图的相关性
BNP浓度与右心功能超声心动图指标RVSP (R2= 0.18, p = 0.0002)2= 0.11, p = 0.002),但相关性较弱(所有R2值< 0.20)。BNP也与D.L,有限公司%pred,肺一氧化碳的转移系数,通过脉搏血氧测定测量的动脉氧张力,动脉氧张力和6mWt距离。BNP与左心功能的超声心动图参数无关(表2).法国巴黎≥20 pmol·L-1在超声心动图中与中度严重的pH相关(P <0.0001)。
幸存者和非暴力的特征
在20±9个月的随访期间,有28例(31%)死亡。与幸存者相比,非幸存者的BNP和RVSP水平较高,FVC %预测水平较低(表1).未存活者BNP浓度≥20 pmol·L的可能性更大-1(28人中有15人与62人中有15人;p = 0.006)和中度-重度PH(28人中有17人)与62人中有22人;P = 0.03)。
生存分析
脑利钠肽
较高的BNP浓度与死亡率增加相关(HR 1.00, 95% CI 1.00 - 1.01;P = 0.004)独立于年龄、性别和肺功能。法国巴黎≥4 pmol·L-1与存活率无关。而BNP≥20 pmol·L的患者-1死亡率较高(HR 2.93,95%CI 1.28-6.73; P = 0.01),而不是BNP <20pmol·L-1,独立于年龄,性和肺功能(图1一个).BNP≥20pmol·L的患者1 yr死亡率-1BNP <20 pmol·L-1(p = 0.009)。BNP≥20 pmol·L的患者-1与BNP <4 pmol·L-1独立于年龄、性别和肺功能(HR 13.92, 95% CI 1.52-128.79;p = 0.02;表3).但是,BNP 4-20PMOL·L的患者之间的死亡率没有显着差异-1和<4pmol·L-1.在单独的模型中,对血清肌酐浓度和呼吸困难持续时间进行调整,并依次排除每个诊断亚组后,这些结果仍然显著,表明总体趋势不受单个亚组的过度影响。
讨论
目前的研究结果证明了BNP和超声心动图的预后价值,整体而言,独立于潜在的疾病严重程度。升高的BNP浓度和RVSP水平与ILD中的死亡率增加。当评估为连续变量时,增加的血清BNP浓度是总体死亡率最强的预测因子。与肺血管抗性不同,预测早期死亡4., BNP和RVSP升高可预测总体死亡率,而非短期死亡率。这提示肺血管阻力升高是终末期PH的标志,BNP和超声心动图反映早期肺血管疾病。
BNP浓度作为一个连续变量,是整个ILD人群总死亡率的最强预测因子。这一发现与最近IPF研究的观察结果一致20..BNP水平升高与死亡率增加相关并不奇怪,因为已知BNP和更稳定的n端前BNP都是特发性肺动脉PAH的预后标志物17那32-34和慢性肺病18.
我们认为重要的是建立二分法BNP值,上面和下面先天的阈值,可提供与持续BNP值相当的预后效用。BNP水平高于20 pmol·L阈值的患者-1对BNP <20PMOL·L的那些,对死亡率增加三倍-1与BNP< 4pmol·L的患者相比,死亡率增加14倍-1.然而,当BNP被认为是二分变量时,它不提供超声心动图的额外预后信息。因此,在目前的研究的基础上,我们不能为预后临床算法推荐有用的阈值BNP水平。然而,上方和低于阈值的患者数量小,并且在BNP和超声心动图的组合被驳回为潜在的替代预后指数之前,需要更大的研究以进一步探讨该假设。
我们的结果表明,血清BNP的临床应用主要在于它作为一个连续变量时对死亡率的较好预测。这表明BNP的优势不在于使用二分阈值来确定肺血管受累的存在,而在于量化整个疾病严重程度范围内的肺血管受累程度。我们的结果有力地证明了BNP作为一个连续变量在未来的综合预后指标的探索。
与BNP浓度相比,RVSP具有相同的预后价值,无论是作为一个二分变量还是连续变量。超声心动图显示中度至重度PH与死亡率增加3倍相关,与潜在ILD的严重程度无关。这一发现与以往对IPF的超声心动图研究一致1.
在晚期间质性肺病中,似乎存在一个跨越间质性肺病谱系的最终共同途径。在一项研究中,活检证实的IPF和非特异性间质性肺炎患者的生存率没有差异D.L,有限公司水平<35%pred35.在另一份报告中,严重过敏性肺炎患者的预后与IPF相似36.我们建议肺动脉膜病变可能有助于对ILD人口的最终常见的途径。为了支持这一假设,我们最近证明了肺血管抗性升高是对ILD患者谱的早期死亡的标志物4..此外,在目前的研究中,我们表明BNP水平和超声心动图参数PH的升高,这两种血管应激的标志物,确实与整个ILD的死亡率增加有关,而不依赖于潜在肺部疾病的严重程度。这些结果支持肺血管病变在ILD中具有重要的预后影响的概念,并可能有助于ILD患者的最终共同通路。
BNP是右心室功能障碍的标志
在目前的研究中,我们发现BNP和右心室功能障碍的标志物之间存在显著的,尽管微弱的正相关。BNP水平>20 pmol·L-1超声心动图显示与中度至重度PH相关。重要的是,尽管左心功能不全在我们的患者中并不常见(n = 7),但BNP水平与左心功能不全参数无关。然而,本研究的目的不是将BNP与其他间接测量PH值相比较,而是将其与死亡率相比较。在严重的ILD中,肺血管阻力升高可显著预测死亡率4..在早期疾病中,常规RHC既不现实也不可取。因此,我们通过间接方法(包括BNP)评估肺血管应激对预后的影响。在IPF人群中,BNP浓度升高与RHC的PH有关19,支持提出的BNP的概念反映了肺血管妥协。在我们的研究中,提出的BNP与右心功能障碍的标志物相关,表明升高的BNP可能是早期肺血管损伤的标志物。
本研究的局限性
在本研究中,我们选择研究一般的ILD,而不是单个的ILD亚组,如IPF。我们之前的研究表明,在RHC中测量到的肺血管阻力升高有力地预测了整个ILD人群的快速死亡率4.因此,我们假设其他肺血管疾病的标记也可能是渗土中的预后标志物。因此,重要的是包括整个ILD种群,而不是研究特定的ILD亚组。然而,如在我们之前的研究中,我们认为我们认为我们的结果不是由单个ILD亚组的主导4..因此,我们分析了数据,依次排除了每个诊断亚组(因为单独检查每个亚组的替代策略被小亚组数量排除了)。排除每个诊断亚组后,结果仍然具有高度统计学意义,表明没有ILD亚组过度影响我们的发现。
我们的研究必然受到回顾性设计和患者选择的限制。评估了广泛的疾病严重程度。在研究开始时,重点关注临床怀疑PH的病例,但在研究后期,对新转诊患者常规行BNP检查。我们认为,由此产生的疾病严重程度范围和PH介入怀疑反映了现实的临床实践,是探索概念结果分析证明的一个代表性人群。然而,不能从我们的数据中推断出与未选择的ILD病例相关的确切临床效用。
结合BNP和超声心动图阈值构建分期系统的尝试因亚组数低而受阻。在这些标志物可以被广泛用于ILD人群的预后分期之前,需要进行前瞻性、更大规模、更长的观察期的研究,以进一步描述这些预后标志物单独或联合使用的相对重要性。
结论
在整个ILD人群中,BNP浓度和RVSP水平升高与较高的死亡率有关,而与潜在肺纤维化的严重程度无关。血清BNP浓度升高是ILD患者总死亡率的最强预测因子。法国巴黎≥20 pmol·L-1超声心动图显示中度至重度PH值与死亡率增加相关。这些血管参数与死亡率之间的联系支持了肺血管疾病促成ILD患者最终共同通路的概念。
脚注
兴趣表
没有宣布。
- 收到了2009年的11月2日。
- 公认2010年2月25日。
- ©2010 ers.