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间质性肺病(ILD)包括许多临床病症,包括结节病,肺纤维化和肺动脉朗格汉斯细胞增生症(PLCH;组织细胞增多症X)。对于ILD的分类的诊断检查通常是复杂和繁琐。PLCH的特征是朗格汉斯细胞的增殖和它们渗透到肺组织。在传播LCH,额外的组织都受到影响。PLCH强烈与吸烟有关,临床结果取决于戒烟1。
治疗ILD通常需要皮质类固醇和免疫抑制药物,包括硫嘌呤和生物制剂。由于使用硫嘌呤会产生药物遗传学后果,因此必须排除硫嘌呤代谢相关基因的遗传多态性。巯基嘌呤红细胞酶活性的前瞻性测定年代甲基转移酶(TPMT)和肌苷三磷酸酶(ITPase)或编码这些酶的基因的分子分析推荐在临床实践2。
TPMT或ITPase的异常酶活性会引起广泛的与硫嘌呤相关的药物不良反应(ADR),从治疗失败到危及生命的白细胞减少3.,4。
为了避免这些不良反应,我们对本院拟使用硫嘌呤治疗的ILD患者进行了治疗前的TPMT和ITPase筛查。
PLCH患者的ITPase活性下降率出人意料地高,所有这些结果都是不利的。我们假设了ITPA与免疫相关的基因,可能在这一现象中起关键作用。
我们检查了105名经转至荷兰马斯特里赫特大学医学中心(Maastricht University Medical Centre)的ILD护理小组的ILD患者。马斯特里赫特大学医学中心是荷兰马斯特里赫特的三级转诊中心(表1)。
根据考虑使用硫代嘌呤治疗的ILD患者的临床检查方案,在治疗开始前测量红细胞中TPMT和ITPase的活性。当检测到TPMT或ITPase活性降低时,对其进行分子分析硫代嘌呤甲基转移酶和ITPA基因进行。ITPase和ITPA多态性分布建立了从一般的医院人群一组100例患者匿名英寸
如前所述,在红细胞裂解液中测定硫代嘌呤甲基转移酶(TPMT)和ITPase的活性5。分子的分析硫代嘌呤甲基转移酶和ITPA基因使用先前公布的方案进行6。
结果显示,tpt和ITPase表型和基因分型在儿童群体表1。50%(六分之三)PLCH患者的ITPase活性下降。对患者进行基因分型,在ITPase活性降低的患者中,多形性的发现证实了这一点ITPA基因型,杂合或纯合(表2)。酶活性的分布和ITPA参考群体中的多态性与早期发表的结果一致6。红细胞TPMT活动是在PLCH患者正常的,通过分子分析证实,揭示了野生型* 1 / * 1个基因型的患者。
虽然在我们的队列中,PLCH患者的数量是有限的,但我们检测到一个异常高且令人感兴趣的流行低红细胞ITPase活性和伴随高数量的ITPA多态性,即。50%,而参考人群为11%。
目前还不清楚ITPase的绝对活性和该病的发生之间是否有联系。早期关于ITPase完全缺乏症患者的报告没有临床异常,将其归类为良性状态7。有趣的是,PLCH的箱子里装着anITPA多态性均显示尽管他们都停止吸烟不利的结果。迄今为止,吸烟与PLCH的临床过程有关。一般来说,临床特征改善患者停止吸烟后。然而,我们的三名患者携带ITPA多态性均恶化,与基因型正常的PLCH患者相比,没有临床改善。这一发现也与临床治疗方案有关,因为戒烟后病情没有好转的患者有时可以服用硫唑嘌呤。因此,我们强烈建议PLCH患者在开始使用硫唑嘌呤治疗之前,除了TPMT活性外,还要评估红细胞ITPase活性。
据我们所知,肌苷三磷酸(ITP)不会在部分ITPase缺乏症患者中积累。因此,临床病理不能仅仅用of携带者中ITP的积累来解释ITPA多态性,但更可能与持家或该基因的功能兼职或其蛋白质(或多个)相关联。
ITPase在哺乳动物代谢中的作用仍然知之甚少8。其主要作用是ITP的焦磷水解(和去氧ITP),维持ITP与肌苷一磷酸(IMP)之间的平衡,IMP是嘌呤转化途径的关键代谢物。ITPase的组织分布差异很大,活性最高的是在具有外分泌功能的组织中9。
的另一个不那么突出的功能ITPA是它作为一个管家基因的作用。ITPase参与维持非典型嘌呤核苷酸三磷酸的降解,因此阻止这些代谢物进入RNA和DNA。在异常的生理环境下,如代谢应激或炎症反应,管家基因的正常运作是细胞维持的关键。携带一种或多种多态性的患者ITPA如果是等位基因,则可以推测,持家功能可能受到损害,炎症反应无法得到适当的应对,从而导致疾病活性增强。PLCH中有过多的嗜酸性肉芽肿形成,从而破坏免疫反应。虽然我们对嗜酸性粒细胞和巨噬细胞祖细胞中ITPase的活性知之甚少,但可以推测为野生型ITPA基因型对维持这些细胞的正常运转至关重要。与嘌呤代谢的另外两种遗传性疾病,腺苷脱氨酶和嘌呤核苷磷酸化酶缺陷相比,这一思路更加引人注目。两种情况都会引起严重的免疫疾病,分别导致严重的联合免疫缺陷和t细胞免疫缺陷。潜在作用的概念ITPA在免疫是通过以下事实:两种蛋白由编码进一步加强ITPA由细胞毒性T细胞识别。无论这些免疫原性蛋白是剪接的产品仍不清楚。然而,如通过竞技场所示et al。10,选择性mRNA剪接变体的存在显著较高量在携带患者ITPA与野生型相比,94C>具有多态性。ITPase和吸烟之间的直接联系似乎是极不可能的。然而,有人可能会说,源自(烟草)烟雾的有毒化合物在暴露的组织中引起氧化应激,产生非典型核苷酸。它是清除这些有毒化合物所必需的。肺组织中ITPase表达较低,可能提示在代谢应激下存在ITPA多态性导致ITPase活性不足,从而影响细胞中和毒性的、不规范的核苷酸的能力。
总之,我们做出了这样的假设ITPAPLCH中多态性与不利的临床结果相关。需要进一步的调查来确认高流行率ITPA多态性PLCH患者。此外,预后值应在一个较大的队列进行评价,在与吸烟的关联特别聚焦。此外,需要阐明ITPase的炎症调节细胞的潜在作用。这些调查可能在ITPase真正的生理作用和多态性在临床效果得到更深入的了解ITPA基因。
脚注
利益声明
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