摘要
一项为期4年的噻托溴铵治疗慢性阻塞性肺疾病的临床试验(了解噻托溴铵对功能的潜在长期改善),允许评估吸烟状况对维持性支气管扩张剂治疗的长期反应。
5,993例患者随机分组(噻托溴铵/安慰剂)。随访肺功能、圣乔治呼吸问卷、病情加重和不良事件。根据自我报告的吸烟行为,患者被分为持续吸烟者(CS)、持续戒烟者(CE)或间歇性吸烟者(IS)。
60%、14%和26%的患者分别为CE、CS和IS。1例患者的用力呼气容积率 s(FEV1)下降最快的是CS组(-51±4,-36±2和-23±2 mL·yr)-1噻托溴铵不改变FEV1下降,但与支气管扩张剂前后FEV的显著改善相关1在4年的试验中,每一种吸烟状态(前支气管扩张剂:CS、IS和CE组48个月时分别为125、55和97 mL;p≤0.0003)。噻托溴铵降低了CS (HR (95%CI) 0.81(0.68-0.97))和CE(0.86(0.79-0.93))的恶化风险,并在IS(0.89(0.80-1.01))中趋于显著。4岁时,tiotropium患者的St George呼吸问卷与对照组相比,CS改善最多(-4.62个单位,p = 0.0006), IS改善最少(-0.54个单位,p = 0.55)。
噻托溴铵的长期疗效与吸烟状况无关,尽管观察到不同类别之间的差异。
吸烟行为与维持型支气管扩张剂治疗的长期反应之间的关系尚未得到彻底评估。Moita在一项为期3个月的研究中,比较了长效抗胆碱能支气管扩张剂噻托溴铵(tiotropium)在80名吸烟者和224名患有慢性阻塞性肺病(COPD)的戒烟者之间的疗效等1先前报道的1秒内支气管扩张剂前强迫呼气量(FEV)的安慰剂调整改善是安慰剂的两倍1),但两组对噻托溴铵的反应差异无统计学意义。相反,在一项合并分析中,对7项临床试验(短效抗胆碱能支气管扩张剂异丙托溴铵与β)进行了比较,并按吸烟状况进行了分层2-激动剂对总共1836例中重度COPD患者进行了90天的治疗,发现异丙托品治疗的患者基线肺功能的改善在前吸烟者中比当前吸烟者更明显2.
噻托溴铵的4年跨国安慰剂对照试验与5993例COPD受试者服用安慰剂(提升,了解噻托溴铵对功能的潜在长期改善)3.提供了一个机会,更全面地评估吸烟状态与肺功能和长期使用长效毒蕈碱拮抗剂维持治疗的患者报告结果之间的潜在关系,该治疗在一大批COPD持续吸烟者、间歇性吸烟者和戒烟者中进行,考虑到伴随呼吸系统药物的潜在混杂影响。
方法
研究设计
隆起是一项为期4年的、随机的、安慰剂对照的COPD患者临床试验。这些方法和主要结果已经在以前详细地发表过了3.那4..简而言之,主要纳入标准包括:≥40岁,吸烟史至少10包年,支气管扩张剂后FEV1与受迫肺活量(FVC)的比率≤0.70的预测和支气管扩张剂后FEV1≤70%的预测。主要排除标准包括:筛查前4周内COPD加重、筛查前4周内呼吸道感染、哮喘史、既往肺切除术史、>12 h·day辅助氧使用情况-1.该方案经当地伦理委员会批准,所有患者均提供书面知情同意。
患者随机接受噻托溴铵或安慰剂治疗。在整个试验过程中,除吸入性抗胆碱能药物外,所有患者均被允许使用其他维持呼吸药物。共同主要终点是支气管扩张剂使用前和使用后FEV的年变化率1从随机分组后的30天到48个月。
在征得患者同意并进行随机分组之前,向所有患者提供了戒烟方案。在1825名筛查时吸烟的患者中,有150人报告在基线时没有吸烟,这可能是在随机化之前向所有符合条件的参与者提供戒烟计划的结果。在4167名在筛查中报告戒烟的患者中,97名在随机分组中报告吸烟复发。在本文所述的分析中,患者还根据试验中吸烟状况进行分组,IE。至于他们是否正在继续吸烟者,在研究过程中继续吸烟者或间歇吸烟者。持续的吸烟者包括被录制为在基线吸烟的患者,并且在所有诊所访问中继续吸烟。持续的公共吸烟者包括被记录为随机化之前戒烟的患者,并在所有诊所访问中维持吸烟戒烟。间歇吸烟者被定义为将吸烟行为从至少一个诊所访问的随机化改变吸烟行为的受试者。
统计分析
采用随机系数回归分析肺活量随时间的变化1为每位患者30天后发生线性更换。单独的截距和斜率随机后,每个治疗组的不同手段和共同的协方差矩阵。同样的型号用于St George的呼吸问卷(SGRQ)随着时间的推移(从6个月开始完成研究)。所有接受随机性和接受的研究药物的患者和患有至少三种随机性肺功能后测量的肺功能(SGRQ至少有两个)的患者被用于下降的分析。由于调查问卷的翻译中出现错误,排除了来自土耳其的SGRQ值。
在整个研究的特定时间点的肺功能测试值采用混合模型重复测量协方差分析与非结构化协方差矩阵建模。对受试者进行了三次随机化后肺功能测量(两次用于SGRQ),使用了与衰退分析相同的限制。
Cox回归用于判断急性加重终点和死亡率的发生时间。对于恶化和导致住院的恶化,通过使用泊松回归校正过度分散,比较具有相对风险的研究组之间的事件数量和事件天数。
采用SAS软件8.2版(SAS Institute, Cary, NC, USA)进行分析。所有报告的p值都是双面的,并且没有对多次测试进行校正。塔什金在报告中详细描述了统计分析计划等3..
结果
病人的人口统计
共有5992名随机COPD患者被纳入分析(图。 1.⇓)。关于试验期间的吸烟情况,有5,925名患者的资料。在基线时,70%的患者是前吸烟者,30%是活跃吸烟者。在试验过程中,60%的患者是持续的戒烟者,14%是持续吸烟者,26%是间歇性吸烟者(表1)⇓)。在基线时的戒烟者中,安慰剂组中85%,噻托溴铵组中83%仍然是戒烟者,而安慰剂组中14%,噻托溴铵组中16%至少有一次就诊报告他们吸烟。在基线时积极吸烟的患者中,安慰剂组48%和噻托溴铵组47%仍然吸烟,而安慰剂组50%和噻托溴铵组52%至少有一次就诊报告他们不吸烟。间歇性吸烟的女性比例高于男性。不同吸烟类别的平均年龄在61至66岁之间。全球慢性阻塞性肺病倡议(GOLD) II期和III期患者占每一吸烟状态类别患者人数的89%至93%。
虽然在大多数人口统计学变量中,噻托溴铵和安慰剂治疗的吸烟类患者之间的分布普遍相似,但在性别和基线疾病严重程度方面存在显著差异(表1)⇑).随机接受噻托溴铵治疗的持续吸烟者中男性的比例(72%)高于随机接受安慰剂治疗的持续吸烟者中男性的比例(62%)。根据随机分组,持续戒烟的人在黄金II期和III期的百分比有所不同。对于随机分为安慰剂组的连续戒烟者,基线检查时分别有41%和48%处于黄金II期和III期。对于随机接受噻托溴铵治疗的连续戒烟者,基线检查时分别有45%和44%处于黄金II期和III期。
基线时支气管扩张剂前后FEV1在持续戒烟者中最低(表1⇑)类似地,持续戒烟者在使用支气管扩张剂前后的基线FVC和慢肺活量(SVC)最低。所有三类吸烟者表现出相似程度的可逆性(FEV改善22-24%)1),连续四次注射异丙托溴铵和沙丁胺醇。各治疗组采用支气管扩张剂后FEV1/FVC介于预测的42%至46%之间。在所有吸烟组中,基线SGRQ总得分的平均值在44至49之间。持续吸烟者的SGRQ得分最高(最差)。
肺功能结果
不论治疗方案如何,持续吸烟者的FEV速度最快1下降和持续的戒烟者下降速度最慢,而间歇吸烟者则呈现中间下降。然而,对于每一种吸烟类型,肺功能下降率(FEV1)在Tiotropium和控制臂之间显示出类似的差异(表2⇓和图2⇓)。虽然抬升的主要终点是FEV的变化率1在随机分组后的30天到48个月之间,三种吸烟行为类别的治疗组之间相似,肺功能(FEV)显著改善1在整个试验中,噻托溴铵与对照组在三种吸烟行为类别中的每一种都进行了比较(表3)⇓2、无花果⇓和3⇓和在线补充图1⇑).持续吸烟组的改善在数量上大于戒烟组或间歇性吸烟组。这在治疗开始后1个月和48个月都很明显(表1) 3.⇓)。
加剧
危险比率(噻托吡钠/对照)呼吸首次加剧表明,噻托罗铵分别与持续吸烟者和排烟人分别在持续增长19%和14%的风险下有关(P = 0.02和P = 0.0002)并且在较小程度上,在间歇吸烟者(11%,P = 0.062;表4⇓)。噻托溴铵也与减少急性发作频率的趋势有关,与吸烟状态无关。与安慰剂相比,持续戒烟者减少16%的结果具有统计学意义。使用噻托溴铵治疗后,持续的戒烟者和间歇性吸烟者的病情恶化导致住院的可能性分别降低了13%和18% (p = 0.036),但在持续吸烟者中没有差异(表4)⇓)。
与健康相关的生活质量
噻托溴铵在6岁和48岁时均与SGRQ评分改善相关 持续吸烟者和持续戒烟者的吸烟月数,持续吸烟者的影响最大(表1) 5.⇓)。在吸烟行为组的各个领域之间,差异的大小似乎是一致的。间歇性吸烟者在数字上的差异最小,在48个月时没有统计学意义;然而,在48个月之前的时间点观察到更大的差异(总分范围:-1.35 - -2.17)。
死亡率
采用三种方法评估死亡率:1)实际治疗期间(第一剂量持续剂量+ 30天),2)定义的协议治疗期间(4岁)包括收集过早停止病人的重要状态信息,和3)的结论后30天内protocol-defined治疗期(4年+ 30天)。95%的患者在4年时完成了生命状态收集,在随后的30天洗脱结束时只有75%的患者完成了生命状态收集。在每一种死亡率评估方法中,持续吸烟者的死亡率最高,其次是持续的前吸烟者,然后是间歇性吸烟者(表6)⇓)。危害比(噻托溴铵/对照)和95%可信区间也显示在表6中⇓,表明与噻托溴铵相关的持续戒烟者和间歇性吸烟者的死亡率降低,在治疗期间和协议规定的治疗期间(生命状态4年),在持续戒烟者中有统计学意义(风险降低19%)。然而,噻托溴铵对持续吸烟者和间歇性吸烟者的死亡率没有明显的益处。
讨论
而吸入性皮质类固醇疗法的疗效已被证明会因吸烟而损害COPD和哮喘5.-11吸烟者的茶碱清除率增加,可能影响疗效和毒性12,吸烟行为对吸入支气管扩张剂治疗的长期反应的影响尚未得到很好的研究。解决了这个问题的稀疏出版物主要限于短期,3个月的研究,涉及抗胆碱能支气管扩张剂,并如上所述产生略微突出的发现。1那2;其中一项研究显示,噻托溴铵在fv波谷中的数值响应显著(尽管不是显著)1持续吸烟的人比已戒烟的人多1,而另一组FEV波谷更明显1异丙托溴铵对已戒烟者的反应比当前吸烟者的反应大2.
鉴于其4年的持续时间和试验范围的广泛性,该试验提供了一个重新审视这一问题的独特机会,该试验包括在整个试验期间继续吸烟的近850名患者和在整个研究期间保持禁烟的3500多名戒烟者hin至少在两个治疗组中,这些吸烟状态类别总体上是平衡的,尽管在性别和疾病严重程度方面观察到了一些不平衡:继续戒烟的人年龄稍大,包括较高比例的男性,并且比继续吸烟的人表现出更严重的气流阻塞显示中间体特性。
通过吸烟状态的亚分析显示,持续吸烟者比持续吸烟者在使用支气管扩张剂前和后的FEV下降率方面表现出更差的结果1,间歇吸烟者展示中间结果,无论维持抗胆碱能治疗,与来自肺部健康研究的先前发现一致13那14.相反,在4年的研究过程中,与对照组相比,噻托溴铵在所有吸烟行为类别中的肺功能均有持续显著改善,除了在支气管扩张剂后FEV中有更温和且不显著的改善1在间歇性吸烟者中,4 有趣的是,这与Moita的早期发现一致等1,噻托溴铵相关改善FEV1在持续的吸烟者中比在槽中的持续吸烟者甚至更多的吸烟者在数量上进行了数量更大。在研究药物施用后,甚至更多的是,在研究药物和四个吸入的阿尔巴丁醇和IPRATROPIUM的吸入后(表3⇑)。然而,莫伊塔的研究结果等1由于在两项研究中使用伴随药物的受试者比例可能存在差异,因此不一定与隆起试验的结果具有可比性。很容易推测,噻托溴铵对持续吸烟者明显更强的支气管扩张作用可能与抗胆碱能支气管扩张剂对抗众所周知的香烟烟雾的支气管收缩效应有关,人们认为香烟烟雾是介导的通过反射胆碱能通路。
在所有吸烟状态类别中,噻托溴铵与安慰剂相比,在恶化风险和恶化频率方面均有明显的好处,尽管这些好处仅在持续的已戒烟者中具有统计学意义。同样,噻托溴铵似乎与降低导致住院的三种吸烟类型的恶化风险有关,但与安慰剂的差异仅在持续戒烟者和间歇性吸烟者中显著。在试验过程中,噻托溴铵还与健康相关生活质量的改善有关,这在持续吸烟者和已戒烟者中都是显著的,尽管在持续吸烟者中受益的幅度最大,其中获益超过阈值,有最小的临床重要差异(≥4个单位总SGRQ评分)。综上所述,在4年的研究过程中,这些发现表明噻托溴铵与所有吸烟行为亚组(但强度不同)的中度至重度COPD患者的肺功能和患者报告的预后之间存在有益的关联。
与其他吸烟类别的受试者相比,持续吸烟者在治疗期间和方案规定的治疗期间的全因死亡率更高,这与肺健康研究之前的数据一致13那14显示了戒烟和持续戒断以及间歇性戒断在降低轻至中度COPD受试者14.5年死亡率方面的有益效果,包括全因死亡率和冠心病、心血管疾病和肺癌所致死亡率15.噻托溴铵与治疗期间和4年治疗期间持续戒烟者的死亡率显著降低相关,在同一研究期间,间歇性吸烟者的死亡率有降低的趋势。然而,噻托溴铵对持续吸烟者的全因死亡率没有明显的益处。后者的发现可能反映了长期吸烟者发生致命心血管事件的较高风险,而长效支气管扩张剂可能无法提供足够的保护。
目前的研究有几个局限性。首先,噻托溴铵和安慰剂治疗的患者在不同类别的试验吸烟行为中观察到基线特征的显著差异。这些不平衡在性别和基线疾病严重程度方面最为严重。性别和目前正在研究噻托溴铵在隆升中的缓解严重程度。第二,对噻托溴铵的反应可能受到吸入皮质类固醇或茶碱联合治疗的影响,其潜在的混杂效应可能因吸烟而改变。第三,在各种临床试验中,吸烟状态未得到证实c通过客观测量(如呼出的一氧化碳或可替宁分析)进行访视,可能会导致吸烟类别的错误分类。然而,由于提升不是一项戒烟研究,受试者不太可能故意误导研究者他们的真实吸烟状态。第四,分析本文报告的是基于事后根据受试者的吸烟行为分层,不仅在研究开始时,而且在试验过程中。因此,评估治疗效果的p值的有效性并没有完全得到随机化论点的支持,特别是考虑到治疗组之间在水平内的不平衡事后在基线时观察到的分层。使用随机化后定义的亚组意味着,观察到的随机组之间的差异与治疗差异相关(而不一定是由治疗差异引起的),而不是可以合理推断的更强的因果关系结论。最后,病情较严重的患者更有可能过早停药,而且安慰剂组的患者更容易过早停药3..因此,健康的幸存者效应在安慰剂组中出现得更频繁,这将使结果与活性药物噻托溴铵产生偏差,并表明实际疗效可能比观察到的更大。试图解释这个问题的统计方法不太可能完全调整偏差。
总之,通过吸烟状态的亚组分析是在5,925名升起参与者中进行的,其可用的试验数据被归类为持续吸烟者,间歇吸烟者或在审判过程中的吸烟行为的基础上进行了持续的吸烟者或继续吸烟者.持续和间歇性的吸烟者在肺功能下降方面表现出较差的结果,而不是继续吸烟者,蒂奥洛洛洛博里奥罗伯里奥罗非尼人与任何吸烟亚组的肺功能下降都没有可辨别的关联。相反,与安慰剂与肺胆管肺的改善相比,TiotroPium与安慰剂的改善相比,无论吸烟状态如何,所有吸烟类别都有显着的吸烟类别的风险和频率的频率在持续的吸烟者和持续的公共吸烟者中,持续的公共吸烟者,以及统计上的有关生活质量的改善。Tiotropium还与在持续的公共吸烟者中的所有导致死亡率的显着减少有关,具有趋势在间歇吸烟者中的死亡率效益,而不是持续的吸烟者。在试验中,应考虑这些观察结果,其中允许患者使用其医生患者的其他呼吸药物,除了吸入抗胆碱能器,在试验期间。这些发现表明,用脱毒液的长期治疗与不同吸烟行为的肺功能和患者报告的结果的有益影响有关,尽管可能发生效益的差异。
临床试验
这个试验已经在www.clinicaltrials.gov(NCT 00144339)。
兴趣表
所有作者和研究本身的兴趣陈述就可以找到www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl
脚注
这篇文章有补充材料可从www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2009年5月26日。
- 公认2009年8月14日。
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