阐明哮喘及其相关表型的分子机制是一项艰巨的任务。迄今为止,人们已经发现了具有多种功能的>100易感基因。这些可大致分为涉及调节先天和适应性免疫系统,上皮生物学,肺功能和重塑,和疾病严重程度1个. 有可能加速这一领域进展的一个重要进展是基于微阵列的表达谱分析技术的出现,该技术能够系统地、全基因组地分析细胞行为和功能的转录变化。这项新技术已经在实验动物模型中揭示了哮喘发病机制的重要见解2个,三但在人类哮喘的背景下,还没有被充分利用。在本期的188bet体育备用网址欧洲呼吸杂志该研究由Kapitein等。4个集中于与童年哮鸣音,它表示在这个方向上的显著初始步骤相关的CD4 T细胞的表型。
CD4 t细胞,尤其是t -辅助性(Th)2极化效应细胞,被认为是人类哮喘发病机制的主要参与者1个。先前的研究已经表明,Th2细胞因子生产在气道CD4 T细胞在疾病的特异反应性都和非特形式升高5个,6个. 此外,气道CD4 T细胞表达Th2细胞因子水平与疾病严重程度相关7个。在血液中的发现,但并不总是在气道中产生7个,八,已经证实,T细胞应答模式是,在一定程度上预测的喘息后来的发展的9个。重要的是,血液t细胞反应模式的异质性与哮喘/喘息的可变表达有关与支气管高反应性10,提示哮喘相关表型与免疫表型之间存在隐性关系。
这些早期研究的一个局限是,当时可用的技术限制了T细胞相关基因的研究数量,因为现在已经认识到数百个基因参与了T细胞反应,包括对哮喘相关抗原的Th2反应11,12。通过Kapitein研究等。4个开始对在基因表达谱血液中CD4 T细胞从临时和永久喘息儿童初步调查,运用芯片技术纠正这一缺陷的漫长过程。用于在没有当前症状获得血液样品;因此,该数据应该反映在不存在活性炎症的基线基因表达变化的T细胞。
Kapitein的研究数据等。4个结果表明,与健康对照组相比,短暂性和持续性喘息者的差异基因表达特征存在相似性,这表明在这些不同的表型中可能存在类似的机制。这种“常见的”表达特征包括高度保守的热休克蛋白(hsp),它是在细胞应激和炎症条件下诱导的,并参与慢性炎症的t细胞调控13. 与气道炎症相关的几种机制可能易受内源性热休克蛋白的控制。尤其是调节性T细胞(Treg)功能,可以增强通过hsp介导的Treg上TLR信号通路的激活14和一个额外的调节性T细胞子集,可以直接用自HSP触发13. 在常见的表达特征中,自然杀伤(NK)细胞相关标记物的上调也很明显,其中CD226在哮喘患者的NK T细胞中升高15并可能构成先天免疫轴驱动疾病的发病机制16,17。TH2的监管CISH18和CD27RA19还精选在两个喘息表型上调的共同的基因签名。
短暂性喘息的T细胞特征是参与干扰素信号和氧化应激的基因表达减少(谷胱甘肽S-转移酶M1;GSTM1)。这两种途径的缺陷先前与哮喘上皮对病毒感染的易感性有关20和氧化损伤21. 在这种情况下,值得注意的是,淋巴细胞的转录谱可以揭示基因表达的一般情况,这也与主要在其他细胞类型中起作用的基因有关22. 另一个有趣的发现是在短暂的喘息中annexin-A1(也称为脂皮质素)的上调。Annexin-A1是一种抗炎蛋白,目前被认为介导皮质类固醇对天然免疫细胞的一些抗炎活性;然而,矛盾的是,Annexin-A1信号可以增强T细胞活化途径23。
对从持续性wheezer分离的t细胞中基因表达模式的分析强调了前列腺素(PG)E表达的缺陷2个受体亚型EP2 (PTGER2)。吸入的铂族元素2个在人类过敏原挑战之前在活的有机体内减轻呼吸道哮喘相关症状24. PTGER2信号可能对哮喘有双重保护作用,促进气道平滑肌的松弛25增强了Treg的功能通过FoxP3的诱导26,27. 最后,Kapitein在研究中强调的几个基因等。4个(花生四烯酸5-脂氧合酶、GSTM1和PTGER2)具有与哮喘发病机制和治疗反应相关的多态性1个,28,这表明基因表达在淋巴细胞谱研究可被利用来选择逻辑候选随访遗传学研究22。
通过Kapitein研究等。4个有几个局限性,在解释整体结果时应该认识到。基因表达在人体中是高度可变的29,因此适度的样本量是在这样的研究是必不可少的。因此,Kapitein的结果等。4个在一个相对较小的研究小组中,必须在一个独立的更大的样本中进行复制。更重要的是,研究人群在性别、特应性状态、哮喘/特应性家族史和采血时用药等方面存在异质性,这可能使分析结果产生混淆。值得注意的是,在哮喘表达谱研究中报道的基因列表中存在有限的重叠30.. 特别是Th2信号基因的表达11,12在Kapitein的研究结果中不是一个突出的特征吗等。4个。然而,这可能是一个方法学问题,因为据报道,在静止循环的CD4 t细胞中,来自特应性哮喘成人的th2相关基因的表达无法通过微阵列检测到,但可以通过更灵敏的定量RT-PCR检测到31。另外,也可以是,即使T细胞是主要贡献者气道病理学基础哮鸣音,在循环T-细胞相关的表达谱的影响和健康受试者之间的差异可以,不过,只有明显的由相关的环境引发剂活化后(如。过敏原或病毒)。此外,存在以此为基础的多长时间在基因表达的这样的触发引起的变化可以以循环T细胞之后的喘息事件持续的估计的研究很少。解决这些复杂的逻辑方法是跟踪的对象组前瞻性。Kapitein等。4个已表示这是他们的优先后续战略。
尽管有这些限制,通过Kapitein初步研究等。4个首次发表的证据表明,与健康对照组相比,wheezer患者血液CD4 t细胞的基线基因表达程序可能发生改变,而且,不同的wheezing表型之间可能存在差异。在这里演示的微阵列技术有很大的潜力来阐明这个和相关的问题,使用的研究结构的变化。将研究范围扩大到包括与气道炎症相关的其他效应细胞群,特别是CD8 t细胞和单核细胞,将代表这一有希望的方法的合理扩展。
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