哮喘是一种炎症疾病。谁仍在质疑这个范式?在哮喘(GINA)的全球倡议中,该疾病被定义为气道的慢性炎症疾病1.这方面的证据是压倒性的,来自观察研究和实验模型。许多关于抗炎干预的研究为这种布丁提供了证据。从20世纪50年代初开始2在美国,短期疗程和维持治疗对哮喘的疗效是无可争议的1.因此,炎症与哮喘病理生理学有因果关系的证据很好地符合科赫的假设。
因此,毫不奇怪,自从这种疾病的关键机制被发现以来,许多学术和工业团体都急于开发最具选择性和有效的抗炎化合物来抑制、预防甚至治愈这种疾病。值得注意的是,在过去的20年里,新的哮喘抗炎疗法的发展并没有预期的那么成功3..我们不能识别负责任的炎症目标吗?这些目标应该合并吗?当然,这不能被排除在外,值得更加密集的搜索。但是,看看我们的邻居风湿病学家成功地测试和实施另一个新的反炎症之后,这是不是令人沮丧的4.还是
当然,哮喘是一种复杂的疾病,甚至可能比关节炎更复杂。但这意味着什么呢?如果说有什么区别的话,那一定是关键所在。复杂性需要多维度的方法。我们应该继续以简化论者的身份来处理哮喘,还是这种疾病需要一种更综合的方法,通过考虑器官和有机体的复杂动力学,而不是单一的分子途径?似乎哮喘之谜需要后者。幸运的是,我们正在转向熟悉的领域,因为这是生理学(或今天的“系统生物学”)。生理学在呼吸医学方面一直非常强大,我们必须利用这一点。Macklem5.可能是正确的,以预测对健康和疾病的生物系统的适应性,自组织顺序的深刻理解将产生下一个生物医学革命。
因此,哮喘比炎症更高?原则上,哮喘是一种(可变)气流限制的疾病。也就是说,剧烈缩小的剧烈缩小太少或太短了气道。通常,这被称为气道高反应性,尽管生理能力受损的充分扩张狭窄的气道通常不包括在该术语(尚未)中。在过去的几年里,航空高频轰动往往被认为是Airways炎症的替代衡量标准6..由此放入驾驶员座椅中,炎症仅作为后果,气道的功能异常。好吧,我们在这里是2008年。最近的Gina的最新修订,可以最好地说明该范式的裂缝1.而在2004年GINA报告中对哮喘的定义7.使用的短语“慢性炎症导致航空高光反应性的相关增加”,目前的2007年更新通过说“慢性炎症与气道高光反应性有关”。1.这种措辞的必要变化并没有从天空中掉落。
哮喘动物模型警告我们,气道炎症和气道高反应性并不足够好8.那9..事实上,针对哮喘患者的针对性干预,例如通过抗肿瘤坏死因子-α10.或抗免疫球蛋白E.11.,表现出对高反应性或炎症的好处,但不在两者上。让我们面对它,在哮喘异常函数和气道炎症之间存在差异,至少在考虑通过痰液中炎症细胞计数的气道炎症,或支气管活组织检查标本的椎相子血栓。后者在广泛的意义上不包括炎症,这必须包括气道墙的其他隔间,炎症细胞活性和其他特征,例如水肿,高血血,也许甚至更长的结构变化。但即使是后者,通常被称为气道重塑,与Airway HyperRessivenessive不匹配12.那13..这意味着,在缩短关于气道炎症和超反应性之间关系的辩论之前,我们需要重新考虑两种结果的适当措施。例如,哮喘气道平滑肌层内的炎症14.与Airway HyperResponsive相对应15..除了挑衅性浓度之外的高光反应性措施导致20%的强迫呼气量在一秒钟内(例如深度吸化诱导的支气管扩张和气道狭窄的最大程度)似乎与气道墙内的炎症标记相关15.那16..因此,在研究可变气流限制的潜在机制(和治疗)时需要超过标准措施。
这正是Lakser的角度等等。17.选择了当前问题的188bet体育备用网址欧洲呼吸杂志.这里识别出生理方法。他们的研究是基于概念,即人类最有效,内源性的支气管扩张机制体内似乎在哮喘中严重受损。这是指在遇到支气管电机刺激之后在正常受试者中观察到的简单,深叹息后的支气管扩张18..深度吸气诱导的支气管扩张的机制可能与观察结果有关,即气道平滑肌细胞可以适应其微环境的机械变化19..血浆加压在灵感和呼气期间变化,这在气道墙上施加了循环力波动。这些力波动可以定期拉伸气道平滑肌,这减少了积极力的发展以及肌肉的刚度19..这将阻碍平滑肌缩短,并促进预收缩肌肉的放松。在哮喘体内,这种内源性保护在很大程度上失败,这可能是由于与平滑肌本身有关的机制,其环境或两者20..
Lakser.等等。17.推断如果这是哮喘气道功能的关键异常(相对于气道炎症)本身),平滑肌因力波动而重新延长应是类固醇敏感的。假设类固醇使力波动引起的再延长的潜在抑制因子p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)失活。21.,通过增加MAPK磷酸酶-1(MKP-1)的表达。这使P38 Mapk灭活,从而通过周期性菌株增强了预挛缩的气道平滑肌的拉伸。数据显示17.首先,在力波动之前和在肌肉重新延长之前和期间,在肌肉波动之前和在肌肉重新延长之前和在力波动之前与地塞米松孵育同位于较脆弱的犬平滑肌条。其次,地塞米松增加了培养的犬气管平滑肌细胞中MKP-1的表达,其伴随着P38 MAPK的下游靶标的磷酸化降低,热休克蛋白2717..简而言之,类固醇通过循环拉伸促进平滑肌的再伸长,同时也抑制了平滑肌的抑制信号通路,使其相互配合。
研究的强度是其功能方法。这不易低估了这一点。气道平滑肌细胞生物学研究中存在巨大进展,特别是关于其表型(收缩,分泌和增殖)及其与周围基质和邻近(炎症)细胞的密切相互作用22..然而,这里的重要步骤是与平滑肌肉功能的联系,特别是在理解气道缩小的生物物理学方面的快速进展19.那20.那23..Lakser.等等。17.模仿气道平滑肌的生理振荡条件,这是至关重要的。他们直接评估了主要抗哮喘药物对越来越被认为是区分哮喘与对照的基本功能特征的影响;即,继发肌肉的机械变化发生在正常呼吸期间发生的波动和偶尔深呼吸后发生的波动。这只是在所有人类的器官水平上发生的事情。
然而,该研究还具有需要考虑的重大限制17..首先,这是犬,而不是人类平滑肌。其次,这不是从哮喘或哮喘模型获得的平滑肌肉。因此,所有研究表明,通过类固醇可以增加“正常”肌肉条的力波动的重新延长17..实际上,通过类固醇引发重新延长,因为它在对照条中不存在。因此,该研究没有回答关于从哮喘学的平滑肌减轻的障碍是否有损害的问题也可以通过类固醇来恢复。值得注意的是,从哮喘患者的患者重新延长平滑肌的重新延长体外仍然需要建立。这似乎是该领域的优先事项,无论是主要还是次要异常19.那20..最后,该研究没有显示出在信号通路的变化与肌肉重新延长的变化之间的因果关系或统计关联。因此,观察结果是假设产生的,而不是假设检测。
从本研究中可以生成哪些假设?最重要的是,该研究提高了类固醇在哮喘中恢复气道功能的可能性,通过对气道平滑肌的直接影响而不是通过抑制炎症。这表明我们与炎症疾病困扰着类固醇敏感性疾病!类固醇不是抗炎的本身24..类固醇在几乎任何细胞类型中影响基因转录,不仅在炎性细胞中,而且在气道常驻细胞中,包括气道平滑肌25..负责的信号传导途径尚未完全理解,并且不仅与MKP-1和钙动员的转录和转录后抑制有关26.,还可以改变负责气道平滑肌表型的蛋白质的转录,包括收缩元素,细胞骨架,细胞表面分子和细胞因子或具有自分泌功能的介质23.那27..这将不可避免地影响收缩,分泌和增殖活动。现在是时候描绘了这些途径中的哪一个最适合增强哮喘在哮喘中的气道平滑肌的舒缓诱导的放松。生理学家已经占据了手套19..它需要直接将气道动态联系在哮喘中的缩小体内对气道平滑肌的表型标志物28.,现在可以通过使用高维基因表达谱来扩展。如果这不需要综合方法,那是什么?
同时,类固醇将继续有效哮喘患者。他们确实具有抗炎作用29.他们通过对哮喘患者的深叹恢复了内源性支气管扩张30..秘密是哪一种方法对病人最有利?或者,哪一种是由类固醇引起的严重损害活动,使有类固醇抵抗的严重哮喘患者最烦恼31.还是是缺乏抗炎作用或气道平滑肌动力学的正常化吗?假设是后者的!
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