文摘
的肺血管床既是来源和目标的血管活性的因素。在肺血管体内平衡的最重要的因素,利用环鸟苷酸(cGMP)作为细胞内第二信使。这些包括一氧化氮和利钠肽家族(心房、大脑和c型利钠肽)。在寻找治疗策略的cGMP信号通路参与治疗肺动脉高血压(PAH),抑制cGMP新陈代谢的5型磷酸二酯酶(PDE5)目标化合物被证明是迄今为止最成功的。一PDE5抑制剂,西地那非,已经被证明可以改善患者的肺血液动力学和运动能力多环芳烃和现在是一个批准治疗。其他人正在接受调查。
一个有趣的,虽然还是试探性的,观察是西地那非的潜力,降低肺血管阻力,而不影响ventilation-perfusion匹配。另一个是5型磷酸二酯酶的表达在右心室肥大。这些数据表明,5型磷酸二酯酶抑制剂可能影响,区别于其他治疗肺动脉高压和值得进一步研究。
肺动脉高压系列”:基本概念在实际管理”
编辑M.M. Hoeper A.T. Dinh-Xuan
数字4在本系列
环鸟苷酸信号通路
一氧化氮(NO)是一种高活性分子合成l精氨酸的合成酶(NOS):内皮(以挪士),诱导(间接宾语)和神经。基因敲除小鼠的研究表明,eNOS-derived没有的原则中介endothelium-dependent肺循环血管舒张,但以挪士和伊诺扮演一个角色在慢性调制的基本基调1。没有扩散到血管平滑肌细胞,刺激环鸟苷酸(cGMP)生产可溶性guanylyl环化酶(图1所示⇓)。
利钠肽与特定细胞膜受体2。两种亚型的利钠肽受体(NPR) NPR-A NPR-B,是跨膜guanylyl环化酶(微粒guanylyl环化酶),细胞外的领域结合心房利钠肽(ANP)、脑利钠肽(BNP)或c型利钠肽和胞内域水解三磷酸鸟苷(三磷酸鸟苷)环鸟苷酸。
越来越多的证据表明,cGMP的细胞内分布并不均匀,而是区域化细胞内,这可能构成cGMP的微分效应产生的可溶性和颗粒guanylyl环化酶3。刺激cGMP生产心血管组织的多样化的影响依赖于其绑定到至少三组蛋白:cGMP-dependent蛋白激酶(或蛋白质kinase-G;包裹),cGMP-regulated磷酸二酯酶(pde)和循环nucleotide-gated离子通道4。包裹是其中最重要的细胞内的介质,而cGMP-regulated PDE类型5 (PDE5)主要负责调节细胞内cGMP水平和PKG-dependent没有和利钠肽产生的信号5- - - - - -7。除了被PDE5水解,cGMP及其下游中介包裹也调节这种酶的活性。因此,cGMP亲和力、水解增加PKG-induced PDE5的磷酸化8。所谓绑定的cGMP GAF-A (cGMP-activated pd, adenocyclase和Fh1A)域也促进PDE5的磷酸化和增加催化活性9,10。除了这些反馈机制,有潜在的基因调控,作为人类PDE5的启动子区域包含网站响应环核苷酸11,12。
cGMP的调节器肺血管内稳态
cGMP的关键作用通路在调节肺血管的语气明显的药理和遗传操纵这个途径在体外和在活的有机体内。例如,老鼠缺乏以挪士,三磷酸鸟苷cyclohydrase-1(代数余子式四氢生物蝶呤病原反应酶的合成,没有生产)或dimethylarginine dimethylaminohydrolase(酶负责新陈代谢内源性NOS抑制剂)都被报道出现肺动脉高压(PH)通常含氧气氛13- - - - - -15,而老鼠缺乏NPR-A显示对缺氧反应过大16。偶尔有冲突的报道17。值得注意的是,在人类使用抑制没有生产NG单甲-l精氨酸,NOS的竞争对手,导致肺血管阻力的增加18,19。
除了调节肺血管的语气,同样明显的是,cGMP水平直接影响肺血管结构,通过对血管平滑肌细胞增殖和生存的影响。研究人类远端肺血管平滑肌细胞在文化表明海拔cGMP,通过刺激可溶性guanylyl环化酶或抑制其分解,抑制serum-stimulated增殖,促进细胞凋亡20.。
在人类的研究表明,PH值与减少内源性没有生产。低的测量没有在呼出的气息在特发性肺动脉高血压患者比健康对照组(IPAH)21。人类肺组织学检查样本显示减少的表达以挪士IPAH肺血管的病人与健康的肺相比,虽然很好地体现了以挪士丛状的病变22。研究在学科高度建议增加或维护没有生产PH值衰减低氧诱导的肺是很重要的;那些不能够这样做的风险大多数发展中PH值23。相比之下,循环ANP、BNP水平升高在所有形式的PH值,压力过载的结果在右心室和心房刺激这些肽的合成和释放24- - - - - -26。这是一种代偿反应,试图减少工作负载在右边心脏通过降低肺血管阻力,但这种内生反应的大小不足以抵消这种疾病的过程。最后,增加水平和减少分解代谢的不对称和对称dimethylarginines,已知有效的内源性NOS抑制剂,可能导致PH患者患有肺血管疾病27,28。
PDE表达式在肺
总共11 PDE家庭已确定,在底物的亲和力不同,选择性和监管机制29日。这些酶的PDE5 6和9是高度选择性cGMP, PDE1, 2,和-11年绑定cGMP和环磷酸腺苷(营)平等的亲和力,和PDE3 -10 cGMP-sensitive但cAMP-selective。肺循环,PDE5和1吸引了最感兴趣的组织分布。
PDE5 mRNA在人体组织中广泛表达,但最丰富的在肺和肺血管平滑肌细胞30.。已确定三种拼接变体(PDE5A1 PDE5A2和PDE5A3),编码蛋白与西地那非cGMP催化活动和敏感性相似,但不同的n端序列,虽然PDE5A1和A2变异发生在大多数组织中,表达式的最小的剪接变体,PDE5A3似乎限于平滑肌细胞31日。为所有三个PDE5的分子形式,已经证明了免疫反应性肺匀浆和孤立肺血管平滑肌细胞6,31日。PDE5的表达和α-smooth肌肉肌动蛋白(SMA)蛋白被发现更大的PH值与患者的肺组织控制20.。具体地说,主要的表达98 kDa (PDE5A1)和77 kDa PDE5亚型显著增加,PDE5免疫反应性与α-SMA colocalised细胞内膜的损伤和neomuscularised远端血管,以及在内侧层平滑肌细胞病变的肺血管。这些发现符合PDE5表达的增加,以及肌肉,高血压肺血管,并表明PDE5可能代表血管重塑的一个标志,以及潜在的治疗目标。
最近的一份报告中扩展了这些发现通过展示PDE5表达的诱导患者右心室的PH值32。PDE5通常是在冠状脉管系统而不是表达细胞。压力超负荷心肌细胞导致PDE5的表达。此外,研究在体外表明PDE5抑制增强心肌的收缩性表达酶,这表明PDE5抑制可能直接提高对PH值的函数。
PDE1表达在低水平在肺组织在正常情况下33。然而,最近的研究表明这种酶在增殖的重要upregulation肺血管疾病条件下指示了致病作用33- - - - - -35。有趣的是,在分析PDE1表达整个肺组织匀浆,没有观察到PH值显著增加与正常组织的控制。然而,免疫组织化学,以及从micro-dissected组织表达分析,揭示强upregulation PDE1A和PDE1C pre-capillary肺动脉阻力血管33。在相同的研究中,抑制的PDE1 8-methoxymethyl 3-isobutyl-1-methylxanthine在动物模型的PH值改善血液动力学,对心脏肥大和血管重塑33。最后,PDE1-selective抑制剂PI79抑制DNA合成文化在人类肺动脉平滑肌细胞增殖。总的来说,这些发现表明,upregulation PDE1C扮演一个角色的结构改造过程中潜在的严重的PH值和,因此,提供了一个新颖的治疗目标。有趣的是,西地那非,批准PDE5抑制剂治疗肺动脉高血压(PAH),除了PDE5抑制能力也有明显的影响PDE1临床相关的剂量。
PDE5抑制剂
药理学
许多药物,包括双嘧达莫、茶碱抑制PDE5药理作用的光谱的一部分。三个选择性PDE5抑制剂,西地那非,他达拉非伐地那非,被许可用于人类和追究他们对肺循环的影响。这些药物在化学结构方面有显著的差异,但所有与平均抑制抑制浓度(IC50)值低nM范围:西地那非1 - 9 nM36- - - - - -39;他达拉非1 - 7海里37,39,40;伐地那非0.09 - -0.8海里37,40- - - - - -42。西地那非的影响,他达拉非和其他pde伐地那非是表1所示⇓。总之,西地那非同时抑制视网膜PDE6∼高10倍浓度和PDE1选择性显示80倍。伐地那非还能抑制PDE6(4 - 25倍的选择性差异)在其他pde但没有显著的影响。他达拉非影响不大PDE6但抑制PDE11 IC五倍的差异50。他达拉非,与西地那非对PDE1c没有影响。
选择性PDE5抑制剂的药物动力学
西地那非吸收迅速,∼95%单剂量口服后,虽然绝对生物利用度降低∼40%因为初步的新陈代谢43。时间最大浓度(T马克斯)等离子体是∼1 h,但这进一步增加,由∼60分钟,如果用高脂肪餐,血浆浓度峰值下降29%(不影响曲线下的面积)。这是最有可能的结果推迟胃排空。血浆半衰期∼4 h,但考虑到集成电路50为抑制PDE5在体外和高蛋白质绑定父药物,西地那非的血浆浓度保持在IC50为12 - 18 h 100毫克剂量。间隙的主要途径是通过肝脏代谢,如预期相对亲脂性的药物。主要代谢产物是N-desmethylsildenafil。这种代谢物和西地那非一样的PDE特异性但大约一半的力量,和血浆水平∼父药物的40 - 50%43,44。
研究与人类肝微粒体和微粒体表达人类个体细胞色素P (CYP)表示,75%的西地那非的新陈代谢酶是由于CYP3A4和CYP2C9的剩余部分45- - - - - -47。这些研究通过CYP3A4预测重要的药物之间的相互作用,这在实践中被发现。合并施打强有力的CYP3A4抑制剂,如红霉素、酮康唑和saquinavir,导致显著增加血浆浓度峰值和西地那非的曲线下的面积,不影响血浆半衰期;这是符合对消除pre-systemic代谢的抑制作用没有影响。Sitaxentan,疲软的CYP3A4抑制剂在体外,对西地那非水平几乎没有影响。相反,应用波生坦co-treatment, CYP3A4诱导物,大大降低等离子体西地那非含量(50%∼)应用波生坦治疗剂量。西地那非是一种弱几个主要drug-metabolising酶的抑制剂,但血浆浓度,即使在最大推荐剂量(100毫克),不太可能是临床上重要的。尽管如此,应用波生坦与流行性流感减毒活疫苗竞争,通过CYP3A4代谢,导致应用波生坦水平显著增加。适度增加等离子体西地那非含量在老年患者(年龄> 65岁)和肝或严重肾功能损害的患者,由于减少了药物的间隙。
他达拉非的口服吸收迅速,T马克斯在等离子体∼2 h。生物利用度是36%,蛋白结合(主要是α1-acid糖蛋白和白蛋白)是94%,血浆半衰期为17.5 h。系统性风险增加而线性的每日剂量范围-20 - 2.5毫克,在稳态(∼5天),等离子体水平高于1.6倍的治疗。
他达拉非由氧化代谢清除,主要由CYP3A4,儿茶酚,然后进行甲基化和glucuronidation。甲基苯邻二酚葡糖苷酸少13000倍的比父母对PDE5分子。等离子体他达拉非T马克斯在肾功能衰竭和半衰期略有增加。的主要代谢物,肾排泄,显示了一个在半衰期显著增加进行性肾功能损害(36 h健康54 - 77 h在终末期疾病)。CYP3A4抑制剂减少他达拉非间隙;例如,治疗剂量的酮康唑增加他达拉非曲线下面积4.1倍和最大浓度(C马克斯1.2倍)。研究在体外预测,他达拉非不可逆地抑制其他药物的代谢代谢的主要人类cyp,但有可能是一个弱系统抑制剂和CYP3A4的诱导物。然而,在临床研究中,他达拉非10和20毫克影响很小的间隙其他CYP3A4基质,咪达唑仑和洛伐他汀48。
伐地那非是迅速吸收(T马克斯∼40分钟)和代谢,所以血浆半衰期∼4 h和绝对生物利用度为14.5%(相比之下,西地那非、伐地那非)为40%。系统性风险是线性剂量范围5 - 20毫克。高脂肪(脂肪热量> 55%)早餐适度降低C马克斯18%,延长了T马克斯伐地那非的∼1 h,而moderate-fat餐(30%的脂肪卡路里)没有显著影响伐地那非药物动力学。与其他选择性PDE5抑制剂,主要的代谢途径通过肝酶,包括CYP3A4。的主要代谢物,N-desethyl导数,和其他一些小的代谢物主要是通过胆汁排泄。合并施打CYP3A4抑制剂,如例如会影响肝的新陈代谢。的N-desethyl导数是一个强大的PDE5抑制剂4倍低于其母体化合物,贡献∼7%,伐地那非的整体功效。
临床前研究
PDE5抑制剂抑制加压反应急性缺氧和血栓素拮抗剂,U46619,孤立的啮齿动物肺的准备49- - - - - -52。进一步支持与治疗目标PDE5 PH值是显而易见的从慢性给药动物模型的研究状况。最常用的是慢性低氧诱导和monocrotaline-induced啮齿动物模型。这些研究表明,PDE5抑制变弱的肺动脉压力和血管重塑如果缺氧暴露前或野百合碱(预防策略)和部分逆转病理如果2周后诱导PH值(治疗策略)53,54。右心室肥大也减少了和生存改善。在转基因小鼠的研究表明,以挪士和利钠肽有助于PDE5抑制的治疗效果16,52。
PDE5抑制也被检查结合其他治疗方法。西地那非结合beraprost,环前列腺素类似物55。两种药物是由口腔填喂法单独或组合连续3周每天两次,开始从野百合碱。这两种药物减毒PAH的发展,但两种药物的组合添加剂影响等离子阵营和cGMP,肺血液动力学及血管重塑。在一项研究中对生存的影响,再结合治疗似乎是优越,有100%存活在6周,相比之下,30%的生存野百合碱,仅90%野百合碱,当野百合碱和beraprost-treated sildenafil-treated和80%。西地那非和应用波生坦也被报道是优于治疗孤独的monocrotaline-treated鼠模型56。
选择性PDE5抑制剂的临床药理学
与PDE5的血管分布一致,系统性管理PDE5抑制剂对心血管系统产生可衡量的影响,再加上增加血浆和尿cGMP水平。
在健康男性的研究显示,西地那非,在单一剂量的100 - 200毫克,产生一个适度的收缩压和舒张压下降;平均最大收缩压/舒张压下降是10/7毫米汞柱3 h,回到基线6 h,没有剂量反应关系57。没有相应的心率和心脏指数的变化。等离子体cGMP曲线下的面积增加了∼50%基线。减少意味着1.4−6.6毫米汞柱的收缩压和平均舒张压2−4.8毫米汞柱已报告,伐地那非在男性勃起功能障碍58。交叉研究男性勃起功能障碍,西地那非50毫克和伐地那非10毫克产生显著减少系统性血压。更大的可变性与伐地那非回应说,有三个病人报告第一剂量后晕倒59。小健康志愿者中系统性观察血压的变化处理他达拉非20毫克或与勃起功能障碍治疗男性年龄> 45岁每日为26周60。Co-treatment与其他血管舒张剂(特别是硝酸盐还doxazosin)增强血压的下降60,61年。硝酸盐的影响很可能通过增强NO-cGMP通路介导的60,61年。
稳定的缺血性心脏病患者、静脉输液的西地那非(40毫克超过60分钟)产生减少右心房压力小,肺动脉收缩压和舒张压阻挡压力和系统性动脉压力在休息,但是没有心率的变化57。基线的变化百分之-28%,右心房压力,-27%的肺动脉压力,收缩期肺动脉阻挡-20%的压力,-6%系统性动脉压和舒张系统性动脉压的-10%。还有一个小(7%)减少心输出量的基线。小,但意义重大,剂量减少血压报告站在男性与缺血性心脏病,2 h (即。在T马克斯单剂量口服后)他达拉非的(5或10毫克)60。
一个练习测试期间执行后注入西地那非(40毫克/ 60分钟),最大肺动脉阻挡压力和平均肺动脉压力减少23和19%,分别从测量中pre-infusion锻炼。收缩压和舒张压系统性动脉压力都下降了6%,心输出量和心率下降了11%并不是西地那非治疗的影响。相似的患者群体,伐地那非10毫克和他达拉非10毫克没有改变锻炼跑步机时间或心绞痛的第一意识,并没有改变血压和心率62年,63年。
单50毫克口服剂量的西地那非已报告,防止动脉缺血和再灌注引起的内皮功能障碍在健康志愿者64年在慢性心力衰竭患者65年,66年,当测量使用流量介导扩张的协议。管理20毫克他达拉非隔天在4周报告改善内皮功能与心血管风险增加男性(10年心血管风险> 20%)67年。西地那非被格列本脲的影响,表明西地那非的效应是由于腺苷triphosphate-sensitive钾离子通道开放64年。
的影响单剂量口服治疗和supratherapeutic西地那非(50和400毫克),伐地那非q - t间隔(10和80毫克)纠正心率(QTc)检查在一个设计良好的研究在健康男性68年。Placebo-corrected意味着QT的变化c通过两种方法计算。意味着Fridericia-corrected QT(范围)c持续时间1 h剂量后8(6 - 9)女士伐地那非10毫克和6(5 - 8)对西地那非女士50毫克。个性化QTc价值观产生了类似的趋势:4(3 - 6)女士伐地那非10毫克和4(2 - 5)为西地那非女士50毫克。小在高剂量增加一被发现,但剂量反应关系很浅,这是认为QT的小幅增加c与这些PDE5抑制剂临床微不足道。
PDE5丰富血小板和PDE5抑制abbrogates血小板聚集69年,70年。西地那非在高剂量检测产生影响。研究富含血小板血浆从健康的志愿者发现血小板聚合时间的延长,以应对胶原蛋白1 h但不是4 h后一个100毫克口服剂量71年。没有影响被认为与50毫克。西地那非不抑制腺苷diphosphate-induced聚合在剂量。
研究患者的PH值
典型的药理研究PH值,大多数研究都涉及患者IPAH或多环芳烃与结缔组织疾病和世界卫生组织(世卫组织)第三类。
急性影响
西地那非剂量依赖性的方式降低肺血管阻力,当作为单剂量口服72年。值得注意的是,肺循环血管舒张效应最为明显,与体循环相比,至少如吸入没有临床相关的剂量73年,74年。此外,西地那非的增加和延长的影响。吸入性伊洛前列素72年,75年。
比较急性反应的西地那非、他达拉非伐地那非表明,每个代理必须单独评估,尽管他们的常见分类PDE5抑制剂76年。总的来说,连续60 PAH患者(纽约心脏协会功能类II-IV)被分配到口腔摄入50毫克西地那非(n = 19), 10毫克(n = 7)或20毫克(n = 9)伐地那非,或20毫克(n = 9), 40毫克(n = 8),或60毫克(n = 8)他达拉非。血液动力学和氧合的变化评估后续120分钟观察一段时间。所有三个PDE5抑制剂引起显著的肺血管舒张,降价后获得的最大影响是最小值(伐地那非),60分钟(西地那非)和75 - 90分钟(他达拉非)。西地那非和他达拉非,但不伐地那非,显著减少肺引起的系统性血管阻力比率。显著改善动脉氧合(不等于通过吸入)与西地那非只是指出。得出三个PDE5抑制剂的明显区别在于其动力学肺血管舒张(最快速的效果是通过伐地那非),他们对肺循环的选择性(西地那非和他达拉非选择性,但不是伐地那非),及其对动脉氧合的影响仅与西地那非(改善)。目前的审查起草时,一项大型的随机安慰剂对照试验评估慢性他达拉非治疗患者中多环芳烃的影响刚刚完成招聘(ClinicalTrials.gov标识符NCT00125918)77年。
慢性治疗
几个小只有研究报道患者长期治疗的有利影响多环芳烃与西地那非78年- - - - - -81年(表2⇓3⇓和图4⇓)。一项研究比较了西地那非治疗应用波生坦治疗使用心脏磁场resonance-based测量右心室质量作为终点80年。两者之间没有明显差异的治疗方法(表3所示⇓)。6分钟步行试验的距离都改善但只有西地那非显著降低右心室质量受测者的研究中,伴随着减少循环BNP水平产生影响。这些数据特别感兴趣的光感应的最近的报告PDE5表达式右心室的PH值32和发现,西地那非改善心力衰竭患者的右心室功能因继发的PH值82年。
西地那非的里程碑式的研究PH值是肺动脉高血压在服用西地那非(饲)研究81年(表4⇑)。这项研究调查了278例有症状的多环芳烃与安慰剂或口服西地那非(20、40或80毫克t.i.d。12周。主要终点是改变从基线到第12周6分钟步行试验。所有三个剂量的西地那非改善运动能力(50 m在80毫克组,安慰剂)校正后,功能类和血液动力学,与安慰剂组患者相比,毒品非常良好的耐受性。6分钟步行试验的距离的增加达到3个月后在安慰剂对照阶段保持在那些继续开放治疗的病人(80毫克t.i.d。)。基于这些数据,西地那非20毫克t.i.d。通过美国食品和药物管理局和欧洲医药产品评估机构在2005年从PAH患者的治疗。研究最低剂量的批准是基于平面(无意义的)20 - 80毫克的量效关系t.i.d。这项研究的主要终点。
许可证的决定只有20毫克t.i.d。剂量对PH值造成一些困难医生管理这些病人。首先,应用波生坦互动意味着,在组合,西地那非的有效剂量减半,因此,以下批准治疗剂量。监管当局要求进一步研究使用低剂量的西地那非,10毫克t.i.d。,结合研究与应用波生坦。其次,许多医生认为,随着时间的推移,随着疾病的进展,需要增加剂量的西地那非和目标50毫克的剂量t.i.d。提出了83年。为了支持这一点,80毫克t.i.d。剂量对肺血管阻力有更大的影响81年。此外,是否仍然是一个悬而未决的问题t.i.d。剂量是必需的。这是基于等离子体药物的半衰期,但有证据表明一些临床和实验设置,西地那非的行动时间可能不会准确地反映在等离子体水平84年。西地那非的亲和力增加细胞内磷酸化后PDE5酶,和西地那非的离解速度缓慢的酶,可以有助于平坦的量效关系40,85年。显然,更要做定义PH患者的最佳剂量方案,以及确定对生存的影响。
研究建立西地那非与其他药物的效果令人鼓舞,但选取。使用西地那非的结合与应用波生坦随着频率增加,报告的好处(即。在短期内拯救病人恶化)尽管对药代动力学的相互作用的担忧86年,87年。组合可以在不增加肝毒性增加等离子体应用波生坦的水平。西地那非与sitaxentan或ambrisentan更可预测药物动力学(如没有临床意义上的交互)但没有从这样的组合是目前可用的药效学数据。临床上,西地那非结合都敏锐地吸入性伊洛前列素72年和作为长期治疗88年,显示出有益的添加剂影响不增加剂的副作用。在未来,PDE5抑制剂的组合和一个代理,增加cGMP生产可能治疗有利73年,74年。
有趣的是,西地那非似乎也对治疗患者有效PH值与其他一些疾病相关。在患有艾滋病毒相关的PH值,西地那非是有效地降低肺血管阻力89年,90年。最近的数据也表明,长期口服西地那非治疗患者是有益non-operable慢性血栓栓塞PH值91年,92年。
HYPOXIA-ASSOCIATED PH值
有兴趣使用PDE5抑制剂治疗PH值与缺氧有关。的早期研究表明,单剂量口服西地那非(50毫克)抑制急性缺氧加压反应(11%灵感氧气)在健康志愿者60。进一步解决这个问题,一些研究一直在进行学科高度93年- - - - - -95年。
在这样的一个研究中,收缩期肺动脉压力,心输出量和外周动脉氧饱和度测定14个健康的登山者和旅行者在休息和肌力测试的最大运动能力评估周期,第一次呼吸时低氧气体混合物有10%灵感氧气在低海拔,其次在高海拔(珠峰大本营)93年。受试者被分配的西地那非50毫克或安慰剂。西地那非治疗显著降低收缩期肺动脉压力在休息和锻炼在这两种场景,同时增加心输出量和最大工作负载。
另一项研究比较了西地那非40毫克的效果t.i.d。与安慰剂6天12对象位于4350米94年。治疗开始后6 - 8 h到来从海平面到高空。收缩期肺动脉压力(由心电图测量)在高海拔增加治疗前(+ 29%与海平面),但在西地那非正常化,同时保持在安慰剂组升高。动脉氧张力高氧张力和alveolar-arterial差异是在西地那非低于安慰剂在休息和锻炼,和altitude-induced最大耗氧量下降在西地那非小。这些数据表明,西地那非可防止altitude-induced PH值和改善气体交换的发展,限制了altitude-induced低氧血和降低运动性能。
一项研究调查了西地那非的PH患者生活在吉尔吉斯共和国海拔2500米96年。在3个月,病人在西地那非25毫克t.i.d。平均肺动脉压力明显降低(低6.9毫米汞柱)的剂量间隔比安慰剂。与西地那非类似的效应被认为100毫克t.i.d。6分钟步行试验的距离两个剂量提高,低剂量的45.4米和40.0米的高剂量。
不宜来推断这些研究PH值的治疗与慢性阻塞性肺疾病(COPD)和间质纤维化。尽管如此,有兴趣PDE5抑制剂的使用这些条件的管理。一个关注血管舒张的肺病扰动ventilation-perfusion (V′/问′)匹配。非特异性血管舒张药可引起血管舒张,增加通风不良的肺泡灌注,从而减少动脉氧饱和度。有证据表明,PDE5抑制剂可能保留V′/问′匹配97年。肺泡的氧化是一个重要的决定因素当地没有生产(所以cGMP水平)。通风不良的地区的肺会没有和cGMP水平和较低的地方效果PDE5抑制会低于通风良好的肺。随机,对照、开放性试验与PH值二次16个人肺纤维化,单剂量口服西地那非50毫克降低肺血管阻力指数和提高V′/问′匹配,消除使用多个惰性气体来衡量。分流流量和低灌注V′/问′地区减少在这个代理,导致部分动脉压显著增加氧气97年。
这些研究的结果刺激进一步的调查处理的西地那非治疗潜在的病人患有慢性缺氧性肺动脉高压与慢性阻塞性肺病、肺间质疾病和阻塞性睡眠呼吸暂停98年- - - - - -102年。事实上,最近工作支持的可能性的有效治疗肺动脉高压的患者患有慢性阻塞性肺病102年。基于慢性阻塞性肺病对公众健康的重大影响,进一步明确在这个领域的研究是必要的。
结论
口头的可用性活跃PDE5抑制剂添加了另一个维度为西地那非治疗博士的数据演示临床显著改善患者的血流动力学和运动能力超过几个月IPAH和PH值与结缔组织疾病和生活在高海拔。证据基础表明,西地那非是一线或二线治疗方案的病人谁班上IPAH II和III。它可能有一个角色在治疗其他演示文稿的PH值和附加的治疗,但病人出现在第四类是最好的治疗前列腺素类。
极大的兴趣是PDE5抑制可能不同于其他可用治疗PH值在两个方面。一个是可能降低肺血管阻力,而不产生不利影响V′/问′匹配,这将有助于治疗PH值与肺部疾病有关。第二个是PDE5的发现患者的右心室肥大博士直接影响右心室收缩性提高,心输出量是一个潜在的有价值的属性,鉴于右心室功能的重要性作为一个行列式PH值的预后。
然而,必须注意避免现有数据的深意。还需要进一步的研究来检查这些可能性,也迫切需要在长期生存在西地那非的更多信息。最后一个警告:鉴于5型磷酸二酯酶抑制剂之间有差异的急性影响肺循环,可能与他们的磷酸二酯酶特异性,仔细检查慢性治疗的临床疗效与每个5型磷酸二酯酶抑制剂是十分必要的。
感兴趣的语句
感兴趣的语句为所有作者本研究可以发现www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.shtml
脚注
本系列之前的文章:没有。1:Dupuis J, Hoeper毫米。在肺动脉高血压内皮素受体拮抗剂。欧元和J2008;31日:407 - 415。2号:Gomberg-Maitland M, Olschewski h .环前列腺素治疗肺动脉高血压的治疗。欧元和J2008;31日:891 - 901。3号:Ryu JH贝洱J。在间质性肺病肺动脉高压。欧元和J2008;31日:1357 - 1367。
- 收到了2007年9月20日。
- 接受2008年3月10日。
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